合理選擇，規(guī)范抗HER——抗HER2藥物給HER2陽(yáng)性乳腺癌帶來(lái)生存希望

       “盡早明確HER2，盡早臨床獲益”和“全程抗HER2，全程要規(guī)范”的理念，對(duì)于HER2 的晚期乳腺癌患者治療來(lái)說(shuō)非常重要。在臨床工作中，需要充分告知有所HER2陽(yáng)性乳腺癌患者及時(shí)盡早的接受抗HER2全程規(guī)范治療臨床獲益的必要性和重要意義。

       基本情況

       患者女性，59歲，已絕經(jīng)。主因“左乳腺癌改良根治術(shù)后10年，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移3年”。既往史：白細(xì)胞減少癥病史（與藥物相關(guān)），貧血，肝功能異常，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，子宮肌瘤子宮切除術(shù)后，左側(cè)尺神經(jīng)嵌頓術(shù)后。否認(rèn)慢性病、傳染病、家族病史。

       現(xiàn)病史

       患者于2008年初發(fā)現(xiàn)左乳腺占位，后未予以重視和進(jìn)一步治療。6月因占位進(jìn)一步增大就診，行左乳腺癌改良根治術(shù)，病理示：左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC ），大小約為3.7cm×2.0cm×1.0cm，左腋窩淋巴結(jié)見(jiàn)(2/11)枚轉(zhuǎn)移，未見(jiàn)脈管和神經(jīng)侵犯，切緣陰性。免疫組化示：ER（ ）、PR（-）、HER2（3 ）。結(jié)合患者手術(shù)病理，分期為pT2N1M0，Ⅱb期，ER /HER2 型。術(shù)后患者行氟尿嘧啶 環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星方案術(shù)后輔助治療4周期，具體用法為：氟尿嘧啶 750mg d1，環(huán)磷酰胺 500mg d1，表柔比星 60mg d1-2（累積劑量260mg/m2），過(guò)程順利。后規(guī)律復(fù)查，因患者個(gè)人原因未加用輔助抗HER2靶向治療和內(nèi)分泌治療等。

       疾病復(fù)發(fā)與一線治療

       患者2016年10月常規(guī)復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)全身骨、肝轉(zhuǎn)移，行超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢，病理示：低分化腺癌，結(jié)合病史考慮為轉(zhuǎn)移。免疫組化：ER（ 2%）、PR（-）、HER2（3 ）。其無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）為100個(gè)月。

       晚期一線治療參與臨床試驗(yàn)，使用方案為多西他賽 曲妥珠單抗 帕妥珠單抗/安慰劑。2016年11月30日患者隨機(jī)后開(kāi)始第1周期治療，7周期后停用多西他賽化療，繼續(xù)曲妥珠單抗 帕妥珠單抗/安慰劑治療至第17周期（2017年11月23日），每9周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。2017年2月首次綜合療效評(píng)價(jià)為部分緩解(partial response，PR)，后續(xù)維持PR，期間定期復(fù)查未見(jiàn)明顯疾病進(jìn)展。

       2017年12月患者常規(guī)復(fù)查，胸腹部增強(qiáng)CT示：右肺中葉散在類結(jié)節(jié)影，大者約0.5cm；肝 臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，形態(tài)不規(guī)則，較前增多、增大，大者約2.7cm×2.4cm；左腎類圓形低密度影，約1.2cm，腹腔、腹膜后散在小淋巴結(jié)，大者短徑約0.8cm；胸骨柄及胸骨體上段密度增高，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移。2018年1月頭顱MRI增強(qiáng)示：左側(cè)小腦中腳強(qiáng)化類結(jié)節(jié)，警惕轉(zhuǎn)移。骨掃描（ECT）示：胸骨柄及胸骨體上段轉(zhuǎn)移灶，較前略縮小。結(jié)合病史綜合療效評(píng)價(jià)為病情進(jìn)展(progressive disease，PD)，PFS 1 為13.4個(gè)月。

       二線治療

       2018年1月，患者開(kāi)始晚期二線治療，參與臨床試驗(yàn)，使用T-DM1 270mg（3.6mg/kg）靜滴 d1 Q3W。至2018年10月共計(jì)12周期治療，2周期后綜合療效評(píng)價(jià)為PR，后維持PR。2019年4月末次隨訪，期間定期復(fù)查未見(jiàn)疾病進(jìn)展。

       不良反應(yīng)方面：血液**中，血小板減低采用常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events， CTCAE）評(píng)價(jià)為Ⅲ級(jí)（第2周期第7天，為 47×109/L）。第10療程后引血小板恢復(fù)減慢，導(dǎo)致化療間期延長(zhǎng)，12程治療后持續(xù)Ⅱ級(jí)。

       總結(jié)

       患者2008年行左乳腺癌改良根治術(shù)，病理示：IDC，大小約為3.7cm×2.0cm×1.0cm，左腋窩淋巴結(jié)見(jiàn)(2/11)枚轉(zhuǎn)移，免疫組化：ER（ ）、PR（-）、HER2（3 ）。術(shù)后4周期CEF方案化療。2016年10月復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，DFS為100個(gè)月，遂肝穿刺示：ER（ 2%）、PR（-）、HER2（3 ）。晚期一線治療參與臨床試驗(yàn)，用藥方案為多西他賽 曲妥珠單抗 帕妥珠單抗/安慰劑，共17周期療效為PR。2017年12月病情進(jìn)展，PFS 1為13.4個(gè)月?；颊叨€T-DM1治療12周期治療評(píng)價(jià)為PR，后停藥至今復(fù)查未見(jiàn)疾病轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)征象。

       病例總結(jié)：本例患者疾病特點(diǎn)如下：①絕經(jīng)后女性，轉(zhuǎn)移性ER /HER2陽(yáng)性型乳腺癌3年；②有較長(zhǎng)無(wú)病生存期，DFS達(dá)8年余；③輔助治療未接受曲妥珠單抗及內(nèi)分泌治療；④復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位：肝、骨；⑤一線HP雙靶治療，PFS為13.4個(gè)月，二線應(yīng)用T-DM1 16個(gè)月。

       （1）早期輔助治療，提高治愈率

       臨床研究表明，HER2陽(yáng)性乳腺癌往往比HER2陰性腫瘤更具攻擊性，早期乳腺癌復(fù)發(fā)的可能性為HER2陰性腫瘤的2~5倍，即使很小的腫瘤也可能復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本例患者初診時(shí)分期為pT2N1M0，未經(jīng)規(guī)范的抗HER2治療，而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移實(shí)在可惜。但其無(wú)病生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)100個(gè)月，體現(xiàn)出通常HER2陽(yáng)性乳腺癌不一致的生物學(xué)行為，可能與其ER陽(yáng)性有關(guān)，本例患者從抗HER2聯(lián)合化療的治療獲益顯著。HERA研究[1]證實(shí)曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的術(shù)后輔助治療，可顯著增加治愈機(jī)會(huì)，顯著降低復(fù)發(fā)和病死風(fēng)險(xiǎn)，是HER2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。NSABP B-31/-N9831確立了AC-TH優(yōu)于常規(guī)AC-T化療[2]。該患者首次手術(shù)病理提示HER2陽(yáng)性，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（2/11），未進(jìn)一步行抗HER2治療，喪失了珍貴的術(shù)后輔助靶向治療機(jī)會(huì)。雖然本例患者DFS達(dá)到了100個(gè)月，但是沒(méi)有在輔助階段接受規(guī)范的抗HER2治療及ET為日后的再次復(fù)發(fā)埋下了隱患。

       （2）晚期一線，妥妥助力

       曲妥珠單抗是應(yīng)用最基礎(chǔ)、最主要和最廣泛的HER2靶向藥物，既往H0648和M77001研究證實(shí)在紫衫類基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗治療能夠顯著提高PFS和OS，確立了曲妥珠單抗聯(lián)合紫衫類在一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位[3~4]。在曲妥珠單抗治療的前提下，目前國(guó)際上對(duì)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)一線的治療為曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合多西他賽[5]。CLEOPATRA（NCT00567190）[6]對(duì)于局部復(fù)發(fā)、無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌，一線在曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽方案的基礎(chǔ)上增加了帕妥珠單抗，中位隨訪50個(gè)月，雙靶的雙管齊下與化療藥物三者的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合增加了帕妥珠單抗使患者的中位PFS，最終分析顯示，兩組PFS分別為18.7個(gè)月和12.4個(gè)月（HR=0.68；95%CI 0.58~0.80；P<0.001），PHT方案較對(duì)照組延長(zhǎng)6.3個(gè)月，中位OS從40.8個(gè)月增加至56.5個(gè)月（HR=0.68；95%CI 0.56~0.84；P<0.001），而兩組患者8年OS率分別為37%和23%（HR=0.69；95%CI 0.58~0.82；P<0.001）。

       該患者在晚期一線治療時(shí)有幸參加臨床試驗(yàn)，雖然目前尚未揭盲，未知其入組雙靶治療還是單靶聯(lián)合安慰劑治療，但其PFS已超過(guò)1年，證明對(duì)抗HER2治療是敏感的。

       （3）晚期二線，T-DM1再添信心

       曲妥珠單抗治療進(jìn)展后，持續(xù)抑制HER2通路能夠持續(xù)帶來(lái)生存獲益。因此一線曲妥珠單抗病情進(jìn)展后，推薦二線繼續(xù)使用抗HER2靶向治療。而抗HER2藥物的選擇需要考慮既往治療方案。在治療中進(jìn)展，優(yōu)先考慮更換抗HER2藥物。既往EMILIA研究[7]證實(shí)，相對(duì)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，單藥T-DM1治療有顯著的PFS和OS獲益，因此該方案是國(guó)際上標(biāo)準(zhǔn)的抗HER2二線治療方案，T-DM1目前尚未在國(guó)內(nèi)上市，可以鼓勵(lì)患者參與臨床研究，以取得生存獲益。

       綜合來(lái)看，該患者在早期明確HER2狀態(tài)后并未進(jìn)行及時(shí)有效的抗HER2治療，但在復(fù)發(fā)后參與多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，積極進(jìn)行持續(xù)有效的抗HER2治療，使得在疾病進(jìn)展到晚期后仍有較長(zhǎng)時(shí)間的生存獲益，側(cè)面反映了HER2陽(yáng)性乳腺癌持續(xù)抗HER2治療的重要性。目前抗HER2治療的曲妥珠單抗已經(jīng)納入醫(yī)保；而帕妥珠單抗亦在中國(guó)上市；T-DM1相關(guān)臨床試驗(yàn)正在有條不紊地進(jìn)行中。相信未來(lái)HER2陽(yáng)性乳腺癌能夠合理選擇抗HER2治療方案，獲取最長(zhǎng)生存獲益。