IDEA帶給Ⅲ期結(jié)腸癌輔助治療新觀念

       IDEA自研究伊始就吸引了無數(shù)關(guān)注，研究結(jié)果甫一問世，更是成為各大國際會議中的無二風頭，時至今日熱度仍未消退，2019 ASCO結(jié)直腸癌繼續(xù)教育專場中再次將其作為繼教主題，邀請美國的Jeffrey Meyerhardt教授就此研究進行評論與講解，將主要內(nèi)容整理如下供大家一起回顧學習。

       Ⅲ期結(jié)腸癌輔助治療發(fā)展簡史

       1990年之前，采用氟尿嘧啶類單藥5-FU作為結(jié)腸癌的輔助治療，未顯示獲益；其后在化療基礎(chǔ)上加用調(diào)節(jié)劑，顯示術(shù)后輔助化療可降低結(jié)腸癌復發(fā)風險，改善總生存，當時采用的治療持續(xù)時間為1年，此后1年就成為標準治療時間，1990年NCI指南建議所有Ⅲ期結(jié)腸癌均應(yīng)進行輔助治療；長達1年的輔助治療是否真的有必要？幾項研究顯示，與12個月相比，6個月的輔助治療為非劣效性；其他化療藥物如奧沙利鉑和伊立替康的出現(xiàn)并在轉(zhuǎn)移性疾病中顯現(xiàn)療效，促使2000年初進行了大量研究，結(jié)果顯示，結(jié)腸癌可獲益于5-FU聯(lián)合奧沙利鉑治療，特別是Ⅲ期疾病，一些高危Ⅱ期疾病也可能獲益，不過伊立替康對轉(zhuǎn)移性疾病有治療獲益，輔助治療中不增加獲益；接下來一段時間的研究令人失望，生物制劑，無論是VEGF抑制劑貝伐珠單抗還是EGFR抑制劑西妥昔單抗與5-FU-奧沙利鉑聯(lián)合未顯示出進一步獲益。

       MOSAIC研究提示奧沙利鉑治療**不容忽視

       MOSAIC 研究比較了5-FU/LV與5-FU/LV聯(lián)合奧沙利鉑治療，主要研究終點是3年和5年無病生存，結(jié)果顯示Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌均更獲益于加入奧沙利鉑的治療，Ⅲ期患者無論是無病生存還是總生存獲益均在6%~7%。但是獲益同時也帶來一些奧沙利鉑的獨特副作用，尤其是神經(jīng)**。

       MOSAIC數(shù)據(jù)顯示，奧沙利鉑治療結(jié)束后的幾個月甚至幾年后患者仍存在神經(jīng)病變，約15%的患者4年時仍有神經(jīng)病變證據(jù)，雖不影響功能，但影響患者生活質(zhì)量。于是引發(fā)思考，究竟多長時間的化療更恰當？眾所周知，不是所有患者都能真正完成6個月化療，既往輔助治療的研究中，只有75%患者能完成全部輔助治療，很多患者在最后幾個周期治療中放棄奧沙利鉑。這些現(xiàn)實促進了國際通力合作研究：Ⅲ期結(jié)腸癌3個月輔助治療是否非劣效于6個月治療。當時患者可選全靜脈輸注5-FU/LV-奧沙利鉑（FOLFOX）或卡培他濱-奧沙利鉑（CAPE-OX）方案，在轉(zhuǎn)移性疾病治療時兩種方案的有效性似乎一致。

       IDEA研究深度解析

       治療越少不良事件越少

       IDEA研究包括了6項子研究，第一個啟動的子研究是意大利的TOSCA研究，的子研究是英國的SCOT研究，法國的IDEAfrance研究采用2×2設(shè)計，比較3和6個月治療以及塞來昔布和安慰劑，第二部分研究結(jié)果尚未成熟，余下的幾項研究分別是來自希臘的HORG、日本的ACHIEVE和美國/加拿大的C80702。在接受3個月和6個月治療的患者間，患者特征在ECOG評分、T分期和N 分期方面均衡。在接受CAPE-OX或FOLFOX方案治療的患者間，患者特征也基本均衡，但ECOG評分有所不同，接受CAPE-OX方案的患者體力狀態(tài)略好一些。IDEA研究結(jié)果正如預期，治療越少不良事件越少，特別是神經(jīng)病變，3個月治療的神經(jīng)病變明顯少于6個月，無論是FOLFOX還是CAPE-OX。SCOT子研究隨訪了化療結(jié)束后神經(jīng)病變的持續(xù)時間，結(jié)果與總的研究結(jié)果一致，即6個月的持續(xù)神經(jīng)病變評分高于3個月。

       IDEA未得出Ⅲ期結(jié)腸癌3個月治療非劣效于6個月

       非劣效研究的根本是允許二者之間有差別，但這種差別可接受，無論是對患者還是從臨床實踐角度，都不足以引起巨大不同。非劣效研究通常會得到四種結(jié)果，包括更優(yōu)、非劣效、未能證實和劣效。IDEA研究如果結(jié)論是3個月優(yōu)于6個月，那么風險比應(yīng)小于1且整個可信區(qū)間小于1；如果是3個月劣效于6個月，那么風險比應(yīng)大于1且整個可信區(qū)間大于1；如果是3個月非劣效于6個月，此時允許有一些不同，因此需選擇一個可接受的差別上限，IDEA選擇了1.12作為95%可信區(qū)間上限，當風險比小于1.12且整個可信區(qū)間小于1.12時，因跨越了零假設(shè)，所以既可能是劣效也可能是優(yōu)效，因此認為此種情況屬于非劣效；如果風險比小于1.12，但可信區(qū)間兩端同時跨越了非劣效邊界和零假設(shè)，此種情況認為是未被證明。鑒于此，IDEA研究顯示，3和6個月的3年無病生存確實有很小的差別，可信區(qū)間1~1.15，跨越了非劣效邊界，因此不能認為Ⅲ期結(jié)腸癌3個月治療非劣效于6個月。

       CAPE-OX與FOLFOX結(jié)論大不同

       然而事情并非如此簡單，IDEA 研究的不同子研究中，CAPE-OX方案的使用差別很大，而且這種差別的造成并非患者相關(guān)因素。SCOT研究中2/3為CAPE-OX治療，意大利研究2/3為FOLFOX治療，美國/加拿大研究中僅強制性使用了FOLFOX治療，法國研究中大部分為FOLFOX治療，日本研究中大部分是CAPE-OX治療。

       IDEA 研究的前提是假定CAPE-OX與FOLFOX輔助治療療效相似，事實果真如此嗎？預先設(shè)定分析中評估了不同治療方案下，3和6個月治療是否存在差別，結(jié)果顯示， FOLFOX治療患者，整個可信區(qū)間大于零假設(shè)，風險比1.16，因此認為Ⅲ期疾病采用3個月FOLFOX治療劣效于6個月；CAPE-OX治療患者，風險比0.95，整個可信區(qū)間小于非劣效邊界，因此認為3個月CAPE-OX治療非劣效于6個月。

       這樣結(jié)果的原因有如下解釋，但真正原因無人知曉。首先，IDEA的6項子研究中，F(xiàn)OLFOX與CAPE-OX的使用并非隨機，而最初4周的化療劑量可能對殺死微轉(zhuǎn)移性疾病非常重要，CAPE-OX方案中奧沙利鉑劑量130 mg/m2，前4周總量260 mg/m2，F(xiàn)OLFOX方案中奧沙利鉑劑量85 mg/m2，前4周總量170 mg/m2。很明顯，F(xiàn)OLFOX前4周奧沙利鉑劑量偏少；其次，更長時間的持續(xù)5-FU曝露療效可能更好，Ian Chau的研究顯示3個月持續(xù)輸注5-FU/LV治療結(jié)果優(yōu)于6個月推注5-FU/LV，而卡培他濱獲批時的研究顯示用于輔助治療時不劣效于推注5-FU/LV，甚至還要更好一些；

       第三，CAPE-OX方案是否真的優(yōu)于FOLFOX？NO16966研究中將CAPE-OX±貝伐珠單抗與FOLFOX±貝伐珠單抗進行比較，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性疾病時二者療效并無顯著差別；輔助治療下又是如何呢？SCOT研究中6和3個月的FOLFOX的3年無病生存率為79.2%和76.3%，CAPE-OX為76.1%和76.9%，所以SCOT研究中兩種治療方案的3和6個月結(jié)果非常相似；TOSCA研究中6個月和3個月的FOLFOX和CAPE-OX的3年無病生存率也是只有極小的差別，因此不能得出哪個方案更優(yōu)的結(jié)論；最后，選擇CAPE-OX與選擇FOLFOX的患者可能有所不同，因為即使在以使用某種治療方案為主的國家，患者方案選擇仍有不同。

       低危 T1~3N1和高危T4/N2結(jié)論大不同

       臨床風險因素T和N分期是否會影響治療結(jié)果呢？將患者分為低危 T1~3N1和高危T4/N2患者，結(jié)果顯示，兩組的3年無病生存率分別為80%和60%左右；T4/N2 FOLFOX治療患者，風險比1.20，整個可信區(qū)間跨越非劣效邊界，因此3個月明顯劣效于6個月；T1~3N1 CAPE-OX治療患者，風險比0.85，整個可信間小于非劣效邊界，因此3個月非劣效于6個月；T1~3N1 FOLFOX和T4/N2 CAPE-OX治療患者，風險比分別為1.10和1.02，但可信區(qū)間二端同時跨越零假設(shè)和非劣效邊界，因此這二種情況下3和6個月治療是否有差別未得到證實。

       IDEA研究指導下的實戰(zhàn)選擇

       究竟如何治療Ⅲ期結(jié)腸癌患者，不同的醫(yī)生會有不同意見。我個人認為，對高風險的T4或N2患者，給予6個月的FOLFOX，雖然不能保證所有患者完成治療，但對病情仍有改善；對低風險的T1~3N1患者，經(jīng)醫(yī)患共同討論CAPE-OX和FOLFOX以及治療時間后，多數(shù)患者選擇3個月治療。其他醫(yī)生又是如何選擇呢？來自日本、英國、歐洲、美國、澳大利亞和新西蘭的一項調(diào)查報告，可能會給出相關(guān)信息。

       例1為72歲女性，中等分化結(jié)腸癌，T4，18個淋巴結(jié)中1個陽性。我本人將給予6個月FOLFOX治療，但6個月的CAPE-OX也是合理的。調(diào)查中美國醫(yī)生多數(shù)給予6個月FOLFOX治療，部分給予6個月CAPE-OX；歐洲醫(yī)生在CAPE-OX和FOLFOX之間分歧較多，給予6個月治療的醫(yī)生略超過50%；日本醫(yī)生更傾向于選擇CAPE-OX 治療3個月。

       例2為34歲男性，高分化T3腫瘤，15個淋巴結(jié)1個陽性。我本人將給予3個月CAPE-OX治療，這也是多數(shù)歐洲醫(yī)生的建議，略多于一半的日本醫(yī)生也是如此，美國醫(yī)生則更多采用3個月FOLFOX治療，部分醫(yī)生給予6個月治療。

       總之，IDEA是目前的結(jié)腸癌輔助治療研究，雖然我們更喜歡一個普遍適用的簡單答案，但現(xiàn)在的答案也許更符合事實，因為Ⅲ期疾病的確非常復雜，不同風險、不同特征的患者并存。不同的醫(yī)生對數(shù)據(jù)會有不同的解釋，患者參與治療決定也是合理的。需要強調(diào)IDEA研究數(shù)據(jù)只適用于氟尿嘧啶類與奧沙利鉑的聯(lián)合，單獨氟尿嘧啶類治療不在討論范圍，3與6個月的療效是否一致更是不得而知。