細(xì)胞替代、人工胰 腺、靶向微生物 誰(shuí)是糖尿病治療的未來(lái)？

       糖尿病已經(jīng)成為一種流行病，全球有多達(dá)4.22億患者。當(dāng)前，科學(xué)家正在努力尋找新的治療方法來(lái)治愈這種慢性病，但我們離這一目標(biāo)還有多遠(yuǎn)？

       糖尿病是失明、腎衰竭、心臟病發(fā)作和中風(fēng)的主要原因?，F(xiàn)在受糖尿病影響的人數(shù)是40年前的四倍多。世界衛(wèi)生組織認(rèn)定糖尿病是一種流行病，并預(yù)測(cè)它很快將成為全球第七大死亡原因。

       盡管影響巨大，但目前仍未能治愈任何類(lèi)型的糖尿病。大多數(shù)治療都只能在一定程度上幫助患者控制癥狀，但患者仍面臨多種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

       雖然在癥狀上有一些相似之處，但兩種主要類(lèi)型的糖尿病以不同的方式發(fā)展：1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，破壞產(chǎn)生胰島素的β胰 腺細(xì)胞；2型糖尿病患者出現(xiàn)胰島素抵抗，這意味著胰島素對(duì)降低血糖的作用越來(lái)越小。

       生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)看到了這個(gè)機(jī)會(huì)，正努力開(kāi)發(fā)新的糖尿病治療方法，并追求治愈性療法。讓我們看看這個(gè)領(lǐng)域正在醞釀什么，以及它將如何改變糖尿病的治療方式。

       1型糖尿病

       1、用細(xì)胞療法代替缺失的細(xì)胞

       盡管仍處于早期階段，但細(xì)胞療法是開(kāi)發(fā)治愈性糖尿病療法的希望之一，特別是1型糖尿病。替換缺失的胰島素生成細(xì)胞可能恢復(fù)正常的胰島素生成。然而，早期移植胰 腺細(xì)胞的嘗試大都失敗了，主要是由于免疫反應(yīng)排斥并破壞移植細(xì)胞。捐助者缺乏也是一個(gè)限制因素。

       最先進(jìn)的替代品之一來(lái)自美國(guó)糖尿病研究所（DRI），該研究所正在開(kāi)發(fā)一種生物工程微型器官，其中胰島素生成細(xì)胞被封裝在一個(gè)保護(hù)屏障內(nèi)。2016年，DRI宣布，在一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)中，歐洲首例采用這種方法治療的患者不再需要胰島素治療。

       美國(guó)公司Viacyte正在與青少年糖尿病基金會(huì)合作開(kāi)發(fā)一種類(lèi)似的設(shè)備。在I期臨床試驗(yàn)證實(shí)了該設(shè)備的安全性之后，公司正致力于改善胰島素生成細(xì)胞的植入。

       比利時(shí)公司Orgenesis正在尋求另一種方法，將患者肝 臟中的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島素生成細(xì)胞，以避免從捐贈(zèng)者那里獲得細(xì)胞的問(wèn)題。英國(guó)公司Islexa正在開(kāi)發(fā)一種類(lèi)似的程序，從胰 腺中獲取細(xì)胞。

       大型制藥公司開(kāi)發(fā)的糖尿病細(xì)胞療法仍處于早期階段。諾和諾德正在開(kāi)發(fā)干細(xì)胞療法和一種封裝設(shè)備，公司聲稱(chēng)第一個(gè)臨床試驗(yàn)可能在“未來(lái)幾年”進(jìn)行。該領(lǐng)域的另一個(gè)巨頭賽諾菲，正在與德國(guó)公司Evotec合作開(kāi)發(fā)一款β細(xì)胞替代療法。

       雖然潛力巨大，但這些技術(shù)距離進(jìn)入市場(chǎng)仍然還有很遠(yuǎn)的一段路。首先，臨床必須證明它們是有效的。此外，價(jià)格可能很高，應(yīng)用于其他領(lǐng)域的細(xì)胞療法，如腫瘤學(xué)，價(jià)格標(biāo)簽高達(dá)6位數(shù)，并且很難從醫(yī)療保險(xiǎn)公司得到報(bào)銷(xiāo)?？紤]到與癌癥相比，糖尿病在很大程度上不是立即危及生命的疾病，一些國(guó)家的健康保險(xiǎn)公司可能不愿意承擔(dān)治療費(fèi)用。

       2、用免疫療法攻擊源頭

       在1型糖尿病中，胰島素生成細(xì)胞逐漸被免疫系統(tǒng)破壞。盡早停止這一過(guò)程可以保護(hù)細(xì)胞并提供治療。

       這就是法國(guó)公司Imcyse的目標(biāo)，該公司正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，通過(guò)免疫療法專(zhuān)門(mén)殺死破壞胰 腺的免疫細(xì)胞來(lái)阻止1型糖尿病的發(fā)生。在診斷后的早期，在3-6個(gè)月之間，據(jù)估計(jì)大約10%的胰島素生成細(xì)胞仍然存活并產(chǎn)生胰島素。在停止自身免疫過(guò)程后，剩余的β細(xì)胞將受到保護(hù)，并可能繼續(xù)產(chǎn)生胰島素。

       比利時(shí)公司Actobio Therapeutics目前正在進(jìn)行一項(xiàng)I/II臨床試驗(yàn)，利用生產(chǎn)乳酪的細(xì)菌來(lái)遞送2種藥物，刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，以指導(dǎo)免疫系統(tǒng)不要攻擊胰島素生成細(xì)胞。

       這可能是一種安全的口服療法，在有限的時(shí)間內(nèi)給予，并可能使1型糖尿病患者不需要使用胰島素，或在診斷后延遲對(duì)胰島素的需求。

       法國(guó)公司Neovacs正在開(kāi)發(fā)一種1型糖尿病**，該**可刺激免疫系統(tǒng)降低炎癥蛋白的水平，炎癥蛋白被認(rèn)為與多種自身免疫疾病有關(guān)。該**可以使狼瘡患者免疫5年，下一步是測(cè)試1型糖尿病患者是否也能達(dá)到這種效果。如果獲得成功，該**將使胰島素治療不再必要，大大降低治療成本。

       3、采用人工胰 腺自動(dòng)治療

       對(duì)于那些已經(jīng)失去了胰島素生成細(xì)胞的患者來(lái)說(shuō)，一個(gè)短期的解決方案可能是“人工胰 腺”。這是一個(gè)完全自動(dòng)化的系統(tǒng)，可以測(cè)量血糖水平并向血液中注入適量的胰島素，就像健康胰 腺的功能一樣。

       但1型糖尿病對(duì)胰島素的需求量每天都有很大的變化，患者無(wú)法知道他們需要多少。劍橋大學(xué)教授Roman Hovorka領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)一種算法，可以在任何時(shí)候準(zhǔn)確預(yù)測(cè)特定患者的胰島素需求。

       用計(jì)算機(jī)可以幫助患者更好地控制血糖水平，并在長(zhǎng)期內(nèi)減少并發(fā)癥。然而，為了使胰島素治療完全自動(dòng)化，還有幾個(gè)挑戰(zhàn)有待解決。首先，需要更快起效的胰島素來(lái)對(duì)血糖變化做出足夠快的反應(yīng)。此外，當(dāng)前的算法需要大幅改進(jìn)才能做出更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。

       2型糖尿病

       1、刺激胰島素產(chǎn)生

       過(guò)去十年，超過(guò)40種新藥和注射劑被批準(zhǔn)用于治療糖尿病。然而，大多數(shù)2型糖尿病患者的血糖控制仍然很差。

       2型糖尿病治療中的藥物類(lèi)別之一是胰高血糖素樣肽（GLP）-1受體激動(dòng)劑，它在抑制胰高血糖素（一種與胰島素作用相反的激素）分泌的同時(shí)，誘導(dǎo)β胰 腺細(xì)胞產(chǎn)生胰島素。包括賽諾菲、禮來(lái)、羅氏、阿斯利康和勃林格殷格翰等大型制藥公司都有GLP-1藥物上市銷(xiāo)售或在其管線(xiàn)中開(kāi)發(fā)。諾和諾德正在開(kāi)發(fā)第一種口服GLP-1藥物，目前已接近市場(chǎng)。

       法國(guó)公司Poxel正在采用一種不同的方法，采用一款可同時(shí)靶向胰 腺、肝 臟和肌肉的藥物imeglimin來(lái)降低血糖。在日本進(jìn)行的首個(gè)關(guān)鍵III期臨床中，該藥物已經(jīng)證明了這一效果。

       Imeglimin屬于名為Glimins的新一類(lèi)口服化學(xué)制劑，是該類(lèi)藥物中進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的首個(gè)候選產(chǎn)品，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，以線(xiàn)粒體生物能量學(xué)為靶標(biāo)，是唯一一個(gè)可同時(shí)針對(duì)參與葡萄糖體內(nèi)平衡的3大關(guān)鍵器官（肝 臟、肌肉、胰 腺）發(fā)揮作用的口服降糖藥。基于III期研究數(shù)據(jù)，Poxel將率先在日本申請(qǐng)imeglimin上市。

       在瑞典，Betagenon和Baltic Bio正在研究一款代碼為0304的首創(chuàng)藥物，這是一種AMP活化蛋白激酶激動(dòng)劑，有可能同時(shí)控制血糖水平和降低血壓，這是肥胖2型糖尿病患者的一個(gè)大風(fēng)險(xiǎn)因素。

       解決2型糖尿病的肥胖問(wèn)題也是德國(guó)MorphoSys公司的目標(biāo)，該公司正在進(jìn)行II期臨床，采用一款抗體藥物bimagrumab減少脂肪、防止胰島素抵抗和控制過(guò)量飲食，該抗體通過(guò)阻斷肌抑素II型受體可促進(jìn)骨骼肌的生長(zhǎng)。

       2、靶向微生物群

       在過(guò)去的十年里，科學(xué)家們認(rèn)識(shí)到，微生物在健康中扮演著重要的角色。人類(lèi)的微生物群，尤其是腸道微生物群，與多種慢性疾病有關(guān)，包括糖尿病。

       在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)了一種不平衡的微生物群組成，與健康人相比，這些患者的腸道微生物群組成的多樣性較低。阿姆斯特丹大學(xué)的研究人員最近發(fā)現(xiàn)，通過(guò)糞便移植將健康人的微生物群轉(zhuǎn)移到糖尿病患者腸道，可以短期改善2型糖尿病肥胖患者的胰島素抵抗。

       一些公司正在開(kāi)發(fā)針對(duì)微生物群的糖尿病治療方法。法國(guó)公司Valviotis目前正在進(jìn)行一種藥物的臨床前試驗(yàn)，目的是增加微生物群的多樣性，用于2型糖尿病的治療。

       雖然微生物群領(lǐng)域很有前景，但它的復(fù)雜性使得在發(fā)現(xiàn)相關(guān)性后很難確定因果關(guān)系。在更多的微生物群療法進(jìn)入臨床測(cè)試之前，還很難確定該類(lèi)療法在這一領(lǐng)域的真正潛力。

       3、無(wú)針革命

       當(dāng)前，血糖檢測(cè)需要經(jīng)常扎手指。在一個(gè)理想的世界里，血糖檢測(cè)應(yīng)該是快速和無(wú)痛的。這個(gè)世界可能并不遙遠(yuǎn)，因?yàn)樵S多公司正在開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)糖尿病檢測(cè)方法，以代替扎手指。以色列公司Integrity Applications開(kāi)發(fā)了一款名為GlucoTrack的設(shè)備，可以利用電磁波測(cè)量血糖，該設(shè)備已在歐洲上市。

       類(lèi)似的技術(shù)也已出現(xiàn)，倫敦公司Glucossense使用激光測(cè)量血糖水平，而MediWise公司則利用無(wú)線(xiàn)電波。這類(lèi)設(shè)備可以大幅降低醫(yī)療成本，僅在歐洲，糖尿病每年的醫(yī)療支出高達(dá)900億歐元。

       貼片也正在成為一種測(cè)量血糖的流行方式，例如FreeStyle Libre，這是一個(gè)一英寸寬的貼片，可以佩戴長(zhǎng)達(dá)2周。

       英國(guó)巴斯大學(xué)的研究人員正在開(kāi)發(fā)一種石墨烯貼片，可以通過(guò)單獨(dú)測(cè)量多個(gè)毛囊中的糖分水平來(lái)提供更高的準(zhǔn)確度。

       荷蘭公司NovioSense正在研制一種置于眼瞼下的微型裝置，這種裝置比目前的連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)儀更便宜。

       與此同時(shí)，美國(guó)可植入血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備公司Senseonic正在與羅氏合作，研制一款植入皮膚內(nèi)的血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備。

       然而，測(cè)量血糖的非侵入性選擇往往面臨著有關(guān)準(zhǔn)確性的問(wèn)題。谷歌在2014年公布的葡萄糖測(cè)量隱形眼鏡被認(rèn)為是“技術(shù)上不可行”，需要進(jìn)一步的發(fā)展來(lái)達(dá)到手指刺傷方法的準(zhǔn)確度。

       糖尿病治療的下一步是什么？

       到2025年，糖尿病市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)860億歐元，期待各種革命性的技術(shù)出現(xiàn)并占領(lǐng)市場(chǎng)。研究人員已經(jīng)開(kāi)始推測(cè)，屆時(shí)市面上可能會(huì)有在癥狀出現(xiàn)之前就能夠診斷1型糖尿病的微芯片產(chǎn)品，或者在血液中游走可監(jiān)測(cè)血糖水平及釋放胰島素的納米機(jī)器人。

       不管未來(lái)會(huì)帶來(lái)什么，毫無(wú)疑問(wèn)的是，這些新技術(shù)都將給數(shù)以?xún)|計(jì)的糖尿病患者的生活帶來(lái)巨大的改變。

       參考來(lái)源：The Future of Diabetes Treatment: Is a Cure Possible?