研發(fā)投入7600萬，未獲批準(zhǔn)！江蘇吳中撤回1類新藥「重組人血管內(nèi)皮抑素注射液」上市申請

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作者：白話文來源：醫(yī)藥魔方

2019-07-18

7月17日，NMPA對江蘇吳中醫(yī)藥1類新藥重組人血管內(nèi)皮抑素注射液的上市申請（CXSS1800005)發(fā)出郵寄批件快遞。根據(jù)吳中醫(yī)藥在2019/7/5發(fā)布的公告，吳中醫(yī)藥向?qū)徳u中心提出了藥品注冊撤回申請，所以該品種技術(shù)審評建議結(jié)論為：終止審批程序。截至2019/6/30，該項(xiàng)目已累計(jì)投入研發(fā)費(fèi)用7626.90萬元人民幣。

重組人血管內(nèi)皮抑素注射液是一款血管生成抑制類新生物制品，其作用機(jī)理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。

2017年，江蘇吳中公布了該品種一項(xiàng)涉及560例患者、為期6年的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素注射液與NP聯(lián)用，相比于晚期非小細(xì)胞肺癌非鱗癌患者，對鱗癌患者具有更好的療效，試驗(yàn)組（n=95）較對照組（n=47）顯著延長了患者PFS試（5.0 vs.3.9個(gè)月）；而試驗(yàn)組患者的OS也獲得了2.5個(gè)月的提高。相比于非吸煙的患者，對吸煙的患者療效更佳。安全性方面，重組人血管內(nèi)皮抑素注射液沒有顯著增加晚期非小細(xì)胞肺癌患者的不良事件發(fā)生率，安全性好。

今年3月，吳中醫(yī)藥曾發(fā)布公告，稱CDE對其重組人血管內(nèi)皮抑素注射液依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)技術(shù)不予通過。CDE給出的理由如下：

重組人血管內(nèi)皮抑素關(guān)鍵 III 期 TG1107RHE 試驗(yàn)主要終點(diǎn) PFS 刪失過高，結(jié)論不可靠；

中位 PFS 21 天獲益過短，且無 OS 獲益，無臨床意義

初治的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌不進(jìn)行 EGFR 突變檢測直接化療與現(xiàn)有臨床實(shí)踐不匹配，臨床實(shí)踐不可接受。

而吳中醫(yī)藥針對以上事項(xiàng)給出的回復(fù)是：

重組人血管內(nèi)皮抑素注射液研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析按照國家藥監(jiān)局相關(guān)指導(dǎo)原則，在數(shù)據(jù)庫鎖庫以后揭盲之前，由主要研究者、獨(dú)立影像學(xué)專家、第三方臨床醫(yī)學(xué)專家、CRO 統(tǒng)計(jì)師等進(jìn)行了認(rèn)真細(xì)致的盲態(tài)數(shù)據(jù)核查，對數(shù)據(jù)集劃分定義、數(shù)據(jù)約定、獨(dú)立影像學(xué)數(shù)據(jù)核查評價(jià)結(jié)果的使用、方案違背與偏離的處理等的每一個(gè)病例逐個(gè)進(jìn)行了確認(rèn)。刪失略高并不會影響最終的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

本項(xiàng)目三期臨床研究結(jié)果表明，重組人血管內(nèi)皮抑素注射液聯(lián)合 NP（長春瑞濱加順鉑）方案一線治療非小細(xì)胞肺癌的 PFS 優(yōu)于單純 NP 方案，而安全性相似。盡管 PFS 只有 21 天獲益，OS 無獲益，但主要研究結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，達(dá)到了臨床研究方案預(yù)設(shè)的目標(biāo)。尤其在肺鱗癌亞組人群里，PFS 獲益達(dá)到 35 天，OS 獲益達(dá)到 73 天，重組人血管內(nèi)皮抑素注射液與化療方案聯(lián)用對于肺鱗癌患者顯示出更好的療效趨勢，具有臨床意義。

本項(xiàng)目在 2011 年設(shè)計(jì)了三期臨床研究方案，當(dāng)時(shí)的國內(nèi)臨床診療規(guī)范并未要求初治的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌要進(jìn)行 EGFR 突變檢測，該臨床研究方案在 2011 年 9 月通過了組長單位倫理委員會的審批。既往研究也表明，抗血管生成藥物具有廣譜抗腫瘤活性，其有效性與 EGFR 是否突變沒有必然關(guān)系。

江蘇吳中結(jié)合已提交的注冊申報(bào)資料，在規(guī)定期限內(nèi)向?qū)徳u中心提交了申述材料。但是考慮到后續(xù)擬開展該藥品的肺鱗癌臨床研究工作（在原三期臨床批件基礎(chǔ)上），同時(shí)結(jié)合國家最新有關(guān)藥品的審評、審批政策，吳中集團(tuán)向?qū)徳u中心提出了藥品注冊撤回申請。

作為同類產(chǎn)品，先聲藥業(yè)的恩度（重組人血管內(nèi)皮抑素注射液）早在2005年就已經(jīng)獲批上市用于治療非小細(xì)胞肺癌。

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