《重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》解析：要“監(jiān)控” 更要“合理”

       7月1日，國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳聯(lián)合國(guó)家中醫(yī)藥局辦公室共同發(fā)布了“關(guān)于印發(fā)第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品）的通知”。神經(jīng)節(jié)苷脂、腦苷肌肽、奧拉西坦等20種藥品被列入首批目錄。一石激起千層浪，立刻引起醫(yī)藥行業(yè)的熱點(diǎn)討論。

       其實(shí)，國(guó)家出臺(tái)重點(diǎn)監(jiān)控目錄本身并不讓人意外，早在2018年12月，國(guó)家衛(wèi)健委就發(fā)布了《關(guān)于做好輔助用藥臨床應(yīng)用管理有關(guān)工作的通知》，業(yè)界普遍認(rèn)為此次的《重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》（以下簡(jiǎn)稱《目錄》）就是之前擬發(fā)布的國(guó)家版輔助用藥目錄，至于為什么說法從“輔助用藥”變成了“合理用藥”，想必也是考慮到了“輔助用藥”定義不詳，難以準(zhǔn)確規(guī)范所致。但是，目錄里的這些藥物如何合理的監(jiān)控，卻是一個(gè)值得探討的問題。

       去年《輔助用藥通知》（以下簡(jiǎn)稱《通知》）中的遴選方法相信大家都有印象，通過年度使用金額進(jìn)行排序【注：當(dāng)時(shí)通知各部門將本機(jī)構(gòu)輔助用藥以通用名并按照年度使用金額（2017年12月1日至2018年11月30日）由多到少排序,形成輔助用藥目錄】。這一做法無(wú)疑受到了不少爭(zhēng)議。在今年兩會(huì)的醫(yī)藥界人大代表政協(xié)委員座談會(huì)上，多家企業(yè)代表就紛紛表示，應(yīng)該用更科學(xué)的方法來(lái)評(píng)判輔助用藥，而非簡(jiǎn)單地從用量大小上判斷。雖然，我們目前不太清楚此次公布的《重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》最終遴選標(biāo)準(zhǔn)為何，但既然《通知》中提到要“對(duì)納入目錄中的藥品制訂用藥指南或技術(shù)規(guī)范，明確規(guī)定臨床應(yīng)用的條件和原則。已有相關(guān)用藥指南或指導(dǎo)原則的，要嚴(yán)格按照指南或原則執(zhí)行。”那么，我們就回歸本源，來(lái)看下《目錄》中的藥品證據(jù)水平如何，分析下是否真的需要重點(diǎn)監(jiān)控。

       《重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》是必要的，但遴選方法仍有待商榷

       國(guó)家公布《重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》的本意是非常好的，部分“萬(wàn)金油藥”循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，有效性存疑，但臨床使用廣泛，銷量畸高，這不僅使患者醫(yī)藥費(fèi)用增長(zhǎng)，也導(dǎo)致了醫(yī)?；鸩缓侠碇С??！赌夸洝返某雠_(tái)顯然有助于讓藥物使用回歸理性，把醫(yī)保費(fèi)用留給那些療效和安全性更為確切的藥物，從而使患者獲得收益。

       目錄中的20個(gè)品種年銷售超600億，其中不乏單個(gè)品種超50億的（見下表）。顯然，此次目錄的出臺(tái)還是受到了之前《輔助用藥通知》遴選方法的影響，選擇的大都是高銷售額的大品種，但銷售額高就該被重點(diǎn)監(jiān)控嗎？這兩者之間恐怕不能直接畫上等號(hào)。

       銷售額高在一定程度上確實(shí)可能提示該藥品臨床過量使用，存在不合理用藥的嫌疑，但也有可能是該藥物為臨床診療必須且患者群體大導(dǎo)致。所以，基于循證醫(yī)學(xué)對(duì)藥品進(jìn)行考量可能是更為合理的遴選方式，這樣既可以有效監(jiān)控合理用藥，同時(shí)也能避免誤傷療效和安全性確切的藥物。

       從循證證據(jù)角度看《重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》

       可以看到20個(gè)品種中，絕大多數(shù)的藥物都是僅在中國(guó)獲批，且指南推薦中常無(wú)提及的藥物，如腦苷肌肽、小牛血清去蛋白、曲克蘆丁腦蛋白水解物、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)、胸腺五肽、骨肽等。這些證據(jù)并不充分的藥物在臨床上的大面積使用值得進(jìn)一步重點(diǎn)監(jiān)控。

       部分存在個(gè)別指南推薦的藥物，似乎有一定的證據(jù)支持，但若細(xì)看指南內(nèi)容，則也證據(jù)不足，推薦等級(jí)非常低。例如《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》對(duì)磷酸肌酸鈉的描述是“有研究顯示使用改善心肌能量代謝的藥物，如曲美他嗪、輔酶Q10、輔酶I、左卡尼汀、磷酸肌酸等可以改善患者癥狀和心臟功能，改善生活質(zhì)量，但對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚需進(jìn)一步研究”。這種僅提及“有研究顯示”又要求“進(jìn)一步研究”的推薦顯然不能成為其廣泛應(yīng)用于臨床的有效依據(jù)。

       又如，神經(jīng)節(jié)苷脂在《2型糖尿病防治指南2017年版》中獲得的推薦信息僅僅被歸在糖尿病神經(jīng)病變治療的其他部分，舉例似的提及一句“如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯和亞麻酸等”就再無(wú)其他。在《中國(guó)腦出血診治指南(2014)》、《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》和《中國(guó)顱腦創(chuàng)傷病人腦保護(hù)藥物治療指南》中卻均未提及任何推薦。這提示臨床將神經(jīng)節(jié)苷脂用于神經(jīng)保護(hù)時(shí)必須謹(jǐn)慎，目前的證據(jù)水平顯然是不充足的。

       從上面的情況來(lái)看，此次《目錄》還真是讓人無(wú)可厚非的表單。然而，我們還是發(fā)現(xiàn)了一些循證證據(jù)較為充分的藥物可能被“誤傷”了。比如前列地爾和依達(dá)拉奉，它們都是獲得美國(guó)FDA以及歐洲部分國(guó)家、日、韓等多國(guó)批準(zhǔn)的，治療作用得到臨床認(rèn)可的藥物。

       前列地爾的主要成分是前列腺素E1，具有明顯的擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集的藥理作用，此外，研究顯示其還具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。前列地爾用于動(dòng)脈閉塞性疾病和動(dòng)脈導(dǎo)管依賴性先天性心臟病與歐盟EMA和美國(guó)FDA獲批的適應(yīng)癥是非常類似的，因此，療效毋庸置疑。而且，還有《ACCF&AHA外周動(dòng)脈疾病患者管理指南》的明確推薦（A類證據(jù)），可謂根正苗紅。

       從國(guó)內(nèi)來(lái)看，包括《中國(guó)2型糖尿病防治指南》2、《中國(guó)急性胰 腺炎診治指南》、《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南》和《系統(tǒng)性硬化病診治指南》等指南均作出了明確推薦。雖然看著有些雜亂無(wú)章，但基于的證據(jù)與邏輯基本都是前列地爾可改善微循環(huán)并存在一定的免疫調(diào)節(jié)作用，而且得到了臨床研究證實(shí)，可以稱得上是有章可循。所以，前列地爾此次進(jìn)《目錄》與其適應(yīng)癥較廣，可以治療的疾病較多，因而用藥人群廣泛有很大關(guān)系。不僅如此，從合理用藥的角度出發(fā)，該藥已有的臨床證據(jù)也非常充分。

       與此情況類似的還有依達(dá)拉奉。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，雖然在美國(guó)FDA獲批的適應(yīng)癥是肌萎縮側(cè)索硬化（ALS），但其在日本獲批的適應(yīng)癥既有ALS又有缺血性腦卒中（AIS），且日本《腦卒中治療指南》、《AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》中均做出了明確推薦。依達(dá)拉奉在AIS的療效及安全性除了在日本和中國(guó)注冊(cè)研究中獲得了驗(yàn)證外，隨著缺血性卒中治療的發(fā)展，依達(dá)拉奉也一直在與時(shí)俱進(jìn)地更新在新療法下的證據(jù)。比如今年日本研究者就在Stroke雜志上發(fā)表了大樣本真實(shí)世界研究，對(duì)于血管內(nèi)再灌注治療的AIS患者早期聯(lián)合依達(dá)拉奉的效果，數(shù)據(jù)顯示48小時(shí)內(nèi)盡早使用依達(dá)拉奉可有效改善出院時(shí)的功能獨(dú)立性，降低院內(nèi)死亡率和入院后的顱內(nèi)出血事件發(fā)生率。

       基于此，依達(dá)拉奉在卒中治療上，目前已進(jìn)入《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》、《中國(guó)缺血性腦卒中急性期診療指導(dǎo)規(guī)范》、《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南》、《中國(guó)腦出血診治指南》、《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》等多個(gè)指南和兩大臨床路徑（腦出血臨床路徑2016版、腦梗死臨床路徑2016版），甚至被寫入了十二五計(jì)劃八年制教材《神經(jīng)病學(xué)》。因此，奠定了我國(guó)目前將依達(dá)拉奉作為卒中的治療藥物之一顯然是具有證據(jù)支持的。此外，依達(dá)拉奉還被推薦用于一氧化碳中毒（《一氧化碳中毒臨床治療指南》3）和煙霧?。ㄈ毡尽稛熿F?。╳illis環(huán)自發(fā)性閉塞）診斷治療指南》、煙霧病臨床路徑2017版）。

       總 結(jié)

       總體而言，此次《目錄》有效篩選出了一些臨床療效不明確卻用量巨大的藥物，將極大地改善臨床用藥合理性。但也由于遴選方法的問題，部分適應(yīng)癥廣、療效確切的藥物，如：前列地爾和依達(dá)拉奉等也被提到了公眾的視野前。不過，國(guó)家衛(wèi)健委在公告中提到，日后將會(huì)同國(guó)家中醫(yī)藥局對(duì)該目錄進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。期待國(guó)家能基于循證醫(yī)學(xué)的角度多考慮，使用更符合臨床需求的《重點(diǎn)監(jiān)控目錄》遴選方法。同時(shí)，也希望各省在形成省級(jí)重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄時(shí)，從多維度進(jìn)行考量。