免疫治療時(shí)代，化療和抗血管生成治療在肺癌中的地位如何？

       肺癌的免疫治療已從臨床研究走向臨床實(shí)踐，那么化療和抗血管生成治療的地位是否下降？又該怎樣選擇治療人群？讓我們來看看來自法國里昂Léon Bérard腫瘤中心腫瘤內(nèi)科的Maurice Pérol教授在2019年ASCO年會上所做的專題報(bào)告——“Chemotherapy and antiangiogenic therapy in 2019：Who needs it？”

       總體而言，免疫治療時(shí)代，化療的地位有所下降或者至多維持：在癌基因成癮性腫瘤中，化療的應(yīng)用推遲至無靶向治療藥物選擇的復(fù)發(fā)腫瘤患者；對于無靶向治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），化療一線治療的基石地位被免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）所替代，但是大多數(shù)患者仍然使用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合ICI，二線治療仍以化療為基礎(chǔ)。

       抗血管生成治療的地位局限：無論是貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療一線用于非鱗NSCLC，還是Ramucirumab（不論組織學(xué)類型）或尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽二線用于肺腺癌，其總生存期（OS）獲益均有限；且目前仍沒有預(yù)測性的生物標(biāo)記物；但越來越多的證據(jù)顯示抗血管生成藥物在EGFR突變患者具有特殊地位。

       專題報(bào)告伊始，Pérol教授基于EA5508研究（#9002）及COMPASS研究（WJOG5610L；#9003）談到，當(dāng)貝伐珠單抗一線用于非鱗NSCLC時(shí)，維持治療方案該如何選擇？EA5508是一項(xiàng)換藥維持的研究：一線接受紫杉醇 卡鉑 貝伐珠單抗治療獲得CR/PR/SD（58%）的患者隨機(jī)分配至貝伐珠單抗（n=294）、培美曲塞（n=287）或兩藥聯(lián)合（n=293）維持治療，主要研究終點(diǎn)為OS。三組的中位OS分別是14.4個(gè)月、15.9個(gè)月和16.4個(gè)月，沒有顯著性差異；中位PFS分別是4.2個(gè)月、5.1個(gè)月和7.5個(gè)月（聯(lián)合組vs 貝伐珠單抗組，P＜0.001），但同時(shí)聯(lián)合組的不良事件最多。EA5508研究得出結(jié)論：貝伐珠單抗或培美曲塞單藥是晚期非鱗NSCLC的維持治療方案，聯(lián)合用藥僅帶來PFS的延長，OS未見明顯改善，且聯(lián)合組的**較大，因此，不推薦貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞進(jìn)行維持治療。

       COMPASS研究（WJOG5610L）是一項(xiàng)同藥維持的研究：無EGFR敏感突變的ⅢB/Ⅳ期非鱗NSCLC患者一線接受4個(gè)周期培美曲塞 卡鉑 貝伐珠單抗治療后，繼續(xù)使用貝伐珠單抗（n＞310）或聯(lián)合培美曲塞（n＞310）維持治療，主要研究終點(diǎn)為OS。兩組中位OS分別為19.6個(gè)月和23.3個(gè)月（P=0.069），中位PFS分別是4.0個(gè)月和5.7個(gè)月（HR=0.67，P＜0.001），同時(shí)聯(lián)合治療組不良反應(yīng)也較多。亞組分析結(jié)果顯示，70歲以下及EGFR野生型患者聯(lián)合組OS顯著延長。COMPASS研究得出結(jié)論：雖沒有達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但是對于EGFR野生型患者，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞延長了患者的OS。

       Pérol教授綜合PARAMOUNT研究、AVAPERL研究、COMPASS研究及EA5508研究，對免疫治療時(shí)代維持治療方案選擇作出如下總結(jié)：①非鱗NSCLC使用培美曲塞維持治療證據(jù)級別較高；②臨床實(shí)踐中，維持治療方案推薦：1）貝伐珠單抗：卡鉑 紫杉醇 貝伐珠單抗方案治療后可選，**低；2）培美曲塞：順鉑/卡鉑 培美曲塞治療后首選；3）無明確證據(jù)證明，貝伐珠單抗和培美曲塞聯(lián)合用藥可替代貝伐珠單抗或培美曲塞單藥維持。③化療、抗血管生成治療聯(lián)合ICI是非鱗NSCLC治療重要組成部分，包括培美曲塞（ 帕博利珠單抗）或貝伐珠單抗（ Atezolizumab），其中需要重新評估化療的作用。

       EGFR-TKI是目前晚期EGFR突變陽性NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，那么在第一代EGFR-TKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成藥物或化療可否改善EGFR突變陽性NSCLC一線治療療效？接著，Pérol教授基于RELAY研究（#9000）和Noronha等進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究（#9001）談到這一問題。

       一線EGFR-TKI聯(lián)合抗血管治療治療

       從機(jī)制上講，聯(lián)合可協(xié)同抑制EGFR和VEGF通路，尤其是對于EGFR突變的NSCLC；第一代EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗的臨床研究證實(shí)：臨床相關(guān)的PFS得到改善（JO25567、NEJ026），但未發(fā)現(xiàn)OS改善（JO25567），但因?yàn)槿巳旱倪x擇（日本的試驗(yàn)、小樣本、大多數(shù)為PS=0分）使試驗(yàn)結(jié)果具有爭議；Ramucirumab不同于貝伐珠單抗，它結(jié)合的是VEGFR2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，而不與VEGF-A/VEGFR1結(jié)合。

       RELAY研究是一項(xiàng)全球隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，評估了Ramucirumab/安慰劑聯(lián)合厄洛替尼一線治療既往未接受治療的Ⅳ期EGFR突變（19 DEL/L858R）NSCLC患者，主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，厄洛替尼基礎(chǔ)上加上Ramucirumab，中位PFS從12.4個(gè)月延長至19.4個(gè)月（P＜0.0001）。厄洛替尼聯(lián)合Ramucirumab具有較好的耐受性，Ramucirumab的使用時(shí)間長于既往研究中二線聯(lián)合多西他賽時(shí)的使用時(shí)間，中位使用時(shí)間達(dá)11個(gè)月，該研究中觀察到的安全性與以往Ramucirumab Ⅲ期臨床研究以及厄洛替尼已建立的安全性相一致。兩組進(jìn)展時(shí)ctDNA T790M突變的發(fā)生率無差異，PFS2的數(shù)據(jù)顯示PFS1的獲益可能會轉(zhuǎn)化為生存的獲益，但數(shù)據(jù)尚不成熟。RELAY研究得出結(jié)論：Ramucirumab與厄洛替尼一線聯(lián)用可改善EGFR敏感突變NSCLC患者的PFS。1563085373667062.jpg

       一線EGFR-TKI聯(lián)合化療

       在EGFR-TKI聯(lián)合化療方面，其可行性多年前就被證實(shí)。從機(jī)制上講，具有潛在協(xié)同效應(yīng)，EGFR敏感突變NSCLC的基因組異質(zhì)性/多樣性，提前化療可延緩TKI耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生。Ⅲ期NEJ009研究結(jié)果顯示，一線吉非替尼聯(lián)合培美曲塞/卡鉑和吉非替尼單藥的ORR分別為84.0%和67.4%，中位PFS和OS均得到改善。

       Noronha等進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，評估吉非替尼聯(lián)合培美曲塞/卡鉑對比吉非替尼在未經(jīng)化療的具有EGFR敏感突變（19、21或18外顯子）、PS=0～2分的晚期NSCLC患者中的療效和安全性，主要研究終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和單藥組的ORR分別為75.3%和62.5%；兩組中位PFS分別為16個(gè)月和8個(gè)月（HR＝0.5，P＜0.001）；預(yù)估的中位OS，吉非替尼 化療組更長（NR vs 18個(gè)月，HR＝0.45，P＜0.001）。不良反應(yīng)方面，聯(lián)合治療可增加除皮膚**外的其他**反應(yīng)，兩組≥3級臨床相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為50.6%和25.3%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。該研究得出結(jié)論：在吉非替尼基礎(chǔ)上加用培美曲塞和卡鉑可顯著延長PFS和OS，但同時(shí)會增加**。與NEJ009研究的結(jié)論一致認(rèn)為培美曲塞 卡鉑 吉非替尼是EGFR突變陽性NSCLC一線治療的新選擇。

       那么，這兩項(xiàng)研究的結(jié)果該如何應(yīng)用于EGFR突變型患者的治療中？ 我們知道，隨著FLAURA研究結(jié)果的公布，第三代的EGFR-TKI奧希替尼已成為新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，應(yīng)該作為對照組來設(shè)計(jì)研究；厄洛替尼聯(lián)合Ramucirumab雖然與奧希替尼獲得相似的PFS和DoR，但與FLAURA研究相比，RELAY研究中并未納入腦轉(zhuǎn)移的患者（而腦轉(zhuǎn)移在FLAURA研究中占到21%以上），RELAY研究中納入更多PS=0分的患者（52% vs 40%）。此外，RELAY研究中應(yīng)用抗血管生成治療，需要每2周進(jìn)行一次靜脈用藥，抗血管生成藥物具有累積**。一線吉非替尼聯(lián)合培美曲塞/卡鉑中位PFS達(dá)16～21個(gè)月，但同時(shí)也要承擔(dān)更大的**，生活質(zhì)量將受影響，所以需要考慮成本效益。此外，還需考慮整體布局，最終的OS獲益。

       Pérol教授綜合CTONG091、LUX-Lung 7、ARCHER 1050、JO25567、NEJ026、RELAY、IFCT 1503、NEJ009、Noronha等的研究以及FLAURA研究，認(rèn)為EGFR突變型NSCLC一線治療方案還需要進(jìn)一步深入研究，并對研究方向進(jìn)行了探討：①需要使用OS作為方案有效性的主要研究終點(diǎn)，研究者需要考慮是否PFS2較PFS1更適合代表OS？②研究方案需考慮患者耐受性、治療成本和方案可應(yīng)用性。③期待奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（EA5182）或化療的研究，以及更多針對于突變亞型、基因共突變、合并腦轉(zhuǎn)移等肺癌類型的專項(xiàng)研究。

       最后，Pérol教授總結(jié)道：①化療的地位：1）對于無靶向治療的NSCLC，若PD-L1＜50%，化療聯(lián)合ICIs；若PD-L1≥50%，化療聯(lián)合ICIs可防止早期進(jìn)展；若誘導(dǎo)方案中包括培美曲塞/鉑類，培美曲塞可用于維持治療。2）在癌基因成癮性腫瘤中，化療應(yīng)用于無靶向治療藥物選擇的復(fù)發(fā)患者，是否聯(lián)合ICIs有待進(jìn)一步研究；聯(lián)合第一代EGFR-TKI用于EGFR突變陽性NSCLC一線治療，能否替代奧希替尼有待進(jìn)一步研究。②抗血管生成治療的地位：1）對于無靶向治療的NSCLC，對于腫瘤負(fù)荷大、侵襲性腫瘤，聯(lián)合治療可提高有效率；聯(lián)合ICIs具有潛在的協(xié)同作用；貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑 紫杉醇 Atezolizumab可用于誘導(dǎo)治療，之后貝伐珠單抗可用于維持治療；Ramucirumab聯(lián)合多西他賽用于NSCLC二線治療；尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽用于非鱗癌二線治療。2）在癌基因成癮性腫瘤中，聯(lián)合EGFR-TKI似乎可行；貝伐珠單抗、Ramucirumab聯(lián)合一代EGFR-TKI用于EGFR突變型NSCLC，是否可替代奧希替尼用于一線治療有待進(jìn)一步研究。