FLT3靶點全球研發(fā)格局分析

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作者：rricky 來源：藥渡

2019-07-15

2019年6月18日，日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）批準第一三共制藥開發(fā)的QuizartinibHydrochloride上市，商品名為Vanflyta?，用于治療復發(fā)性/難治性FLT3-ITD急性髓細胞性白血病（AML），是第一個批準上市的選擇性FLT3抑制劑。Quizartinib最初由AmbitBiosciences研發(fā)，于2009年授權(quán)給安斯泰來，此合作于2013年終止，2014年11月，第一三共制藥以4.1億美元收購AmbitBioscience獲得Quizartinib。該藥于去年獲得FDA突破性療法認定，并且授予治療復發(fā)性/難治性AML的快速通道地位，預計近兩年將在美國上市。結(jié)合這個藥物，小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫梳理了FLT3靶點藥物的全球市場格局，供大家參考。

Quizartinib簡介

圖1. Quizartinib的結(jié)構(gòu)

圖2. Quizartinib Hydrochloride的基本信息

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

Quizartinib的臨床數(shù)據(jù)

有效性：根據(jù)Quizartinib的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)（NCT02039726）顯示，Quizartinib延長了具有FLT3-ITD基因突變的致命形式的AML患者的總生存期。研究中，與接受補救性化療的患者相比，Quizartinib口服單藥療法使死亡風險降低24%，總生存期延長（中位OS：6.6個月VS4.7個月）；Quizartinib治療組估計一年生存率為27%，挽救性化療組為20%。

不良反應：用Quizartinib治療的患者最常見的不良事件包括惡心、血小板減少、疲勞、肌肉骨骼疼痛、發(fā)熱、貧血、中性粒細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少、嘔吐和低鉀血癥[1]。

FLT3靶點概述

FLT3又叫CD135，在人體中由FLT3基因編碼，在許多造血母細胞的表面表達，F(xiàn)LT3信號對造血干細胞和造血母細胞的正常發(fā)育至關重要。FLT3與其配體結(jié)合后會發(fā)生二聚或者自磷酸化，激活JAK-STAT、PI3K和MAPK信號通路，這些信號通路的激活可以促進腫瘤細胞的增殖和分化或者抑制腫瘤細胞的凋亡。

FLT3在大多數(shù)AML病人的腫瘤細胞中表達，并且有30%的突變。FLT3的突變主要包括內(nèi)部串聯(lián)重復突變（ITD）以及酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的點突變，分別占25%和5%。這兩種突變都可以激活FLT3受體信號，從而促進AML細胞的增殖和分化[2-3]。

圖3. FLT3信號激活通路示意圖[4]

已獲批上市的可作用于FLT3的藥物

表1. 已上市的可作用于FLT3的藥物

目前共有8個可作用于FLT3的藥物獲批上市，其中Quizartinib和Gilteritinib屬于第二代抑制劑，選擇性較高，主要用于治療急性骨髓性白血?。籗orafenib,Sunitinib和Midostaurin屬于第一代抑制劑，多用于治療實體瘤，這類藥物選擇性較差，會產(chǎn)生胃腸不耐受、長期血細胞減少和手足綜合癥等毒副作用。2018年Sorafenib和Sunitinib的年銷售額都在10億美元以上，但是近幾年均有下降的趨勢，說明FLT3抑制劑有很大的市場前景，但是這類非選擇性的FLT3可能會逐漸失去競爭性，取而代之的將是選擇性更高的第二代抑制劑。

處于上市許可申請（NDA）和臨床研究階段的FLT3抑制劑

圖4. 按研發(fā)階段統(tǒng)計FLT3抑制劑的藥物數(shù)量

（從藥渡數(shù)據(jù)庫整理）

表2. 部分處于NDA或者臨床研究階段的靶向FLT3的藥物

（國外藥企）

目前有超過四十個可作用于FLT3的藥物處于NDA或者臨床研究的各個階段，其中有兩個藥物處于NDA階段。臨床上在研的FLT3抑制劑大多是非選擇性抑制劑，少數(shù)選擇性較高的抑制劑多處于臨床早期研究階段，其中AMG-427和AMG-553分別屬于抗體藥物和細胞療法。

表3. 部分處于臨床研究階段的靶向FLT3的藥物

（國內(nèi)藥企）

對于藥企在FLT3靶點研發(fā)的布局方面，第一三共制藥這一類藥物的研發(fā)管線進展較快，分別有一個藥物處于上市、NDA和臨床Ⅲ期研究階段，預計將全面搶占FLT3靶點藥物的市場，安進公司有兩個生物藥處于臨床Ⅰ期研究階段。國內(nèi)藥企方面，也有較多的企業(yè)針對這一靶點開展研究，江蘇恒瑞和蘇州澤璟生物分別有一個藥物處于臨床Ⅲ期研究階段，處于國內(nèi)該領域研究的第一梯隊，這兩個要均是非選擇性FLT3抑制劑；廣州東陽光藥業(yè)有兩個藥物處于臨床研究階段；合肥合源藥業(yè)、廣州再極藥業(yè)等藥企均有針對FLT3的藥物處于臨床研究的不同階段。

FLT3抑制劑的耐藥性

眾多研究顯示，F(xiàn)LT3抑制劑在臨床上對FLT3-ITD突變的AML病人有很好的治療效果，但是FLT3容易在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域部分產(chǎn)生新的突變而對FLT3抑制劑產(chǎn)生耐藥性。針對這種耐藥性的產(chǎn)生，目前研究較多的是將其他類藥物和FLT3抑制劑聯(lián)合用藥，同時抑制FLT3信號通路中的其他靶點，例如表觀遺傳藥物（Vorinostat）、去甲基化抑制劑（Decitabine）、蛋白酶體抑制劑（Bortezomib）、mTOR抑制劑（Everolimus）和Pim抑制劑等，目前已經(jīng)有多個聯(lián)合用藥處于臨床研究階段[2]。

圖5.FLT3抑制劑聯(lián)合用藥的作用機制[2]

表4. 與FLT3抑制劑的聯(lián)合用藥[2]

藥渡觀點

AML是最難治療的血液白血病之一，在美國，預計今年會新增19000AML病例，超過10000人可能死于AML[5]。FLT3基因突變是AML最常見的基因異常改變之一，約影響1/4的AML患者，因此，F(xiàn)LT3抑制劑的開發(fā)對AML的治療至關重要。Quizartinib作為首個上市的靶向FLT3的選擇性抑制劑，將為AML患者帶來新的治療希望。目前國內(nèi)外FLT3抑制劑的研究較多，有眾多的藥物處于臨床研究階段，預計未來幾年還會有更多的藥物進入市場，這一靶點的競爭較為激烈。

縮略語：

AML: Acute myeloid leukemia, 急性骨髓性白血病

FLT3-ITD突變:FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復（internal tandem duplication， ITD）突變

參考資料：

1. 藥渡數(shù)據(jù)庫，https://data.pharmacodia.com/

2. Larrosa-Garcia M, Baer M R. FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: current status and future directions. Molecular cancer therapeutics, 2017, 16(6): 991-1001。

3.Yang M, Zhao J, Liu T, et al. Use of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia remission induction or salvage therapy: systematic review and meta-analysis. Cancer management and research, 2018, 10: 2635.

4.Chen Y, Pan Y, Guo Y, et al. Tyrosine kinase inhibitors targeting FLT3 in the treatment of acute myeloid leukemia. Stem cell investigation, 2017, 4.

5. 第一三共官網(wǎng)，https://www.daiichisankyo.com/

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