噬菌體藥物行業(yè)研究及投資建議：超30億元行業(yè)合作，它能否從耐藥性細(xì)菌中解救人類？

       談起耐藥性細(xì)菌，一般人也許覺得離我們還比較遙遠(yuǎn)。但實(shí)際上，耐藥性細(xì)菌的全球性威脅已經(jīng)是山雨欲來，尋找有效的新對抗手段迫在眉睫。從去年年末到今年年初，在噬菌體抗感染領(lǐng)域連續(xù)發(fā)生了三例大型的合作交易：

       Locus Biosciences以$8.18億授權(quán)強(qiáng)生開發(fā)及商業(yè)化其工程化噬菌體技術(shù)平臺(tái)及管線；

       Bioharmony Therapeutics與勃林格殷格翰簽訂了總價(jià)值約$5億的噬菌體裂解酶在研產(chǎn)品授權(quán)協(xié)議；

       iNtRon Biotechnology也與Roivant達(dá)成了總價(jià)值$6.67億的一噬菌體裂解酶藥物的授權(quán)，令人不禁對噬菌體刮目相看。

       噬菌體有可能從耐藥性細(xì)菌中解救人類嗎？

       它究竟是何方神圣？

       該領(lǐng)域的研究目前到了什么階段？

       有哪些投資機(jī)會(huì)和投資邏輯？

       本文將為讀者一一道來。

       抗生素在細(xì)菌耐藥性面前陷入僵局

       細(xì)菌耐藥性對人類健康造成巨大挑戰(zhàn)

       青霉素在二戰(zhàn)期間的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用，標(biāo)志著人類對抗細(xì)菌感染步入了抗生素時(shí)代。青霉素和隨后出現(xiàn)的頭孢類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類等各種類型的抗生素在幫助人類對抗細(xì)菌感染性疾病方面立下了赫赫戰(zhàn)功。迄今為止，仍然是人們治療感染的重要手段。

       然而，細(xì)菌在抗生素的選擇壓力下會(huì)通過突變產(chǎn)生耐藥性。由于傳統(tǒng)抗生素的多年使用，近年來，細(xì)菌耐藥日益成為全球范圍的公共健康問題。尤其是細(xì)菌間的耐藥基因傳遞導(dǎo)致了多重耐藥菌甚至超級細(xì)菌的出現(xiàn)，使人類面臨著無藥可用的不利局面，嚴(yán)重威脅著人類的健康。

       據(jù)2016年英國政府的一份報(bào)告顯示，目前每年因細(xì)菌耐藥造成約70萬死亡病例，如果不加以控制，到2050年這一數(shù)字將攀升至1000萬，與目前每年死于癌癥的人數(shù)相當(dāng)。另一份美國的2013年的報(bào)告顯示，單單在美國，每年患上因耐藥性細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染的人數(shù)高達(dá)200萬人，導(dǎo)致的直接醫(yī)療支出高達(dá)200億美元。

       下圖來自RAND的一份研究報(bào)告（圖中人口單位：百萬人），報(bào)告預(yù)計(jì)按目前醫(yī)療水平，到2050年，細(xì)菌抗生素耐藥率將提高到14%，全球感染上多重耐藥菌的人數(shù)將高達(dá)4.44億人。對有效的治療手段的需求已經(jīng)刻不容緩。

       新型抗生素研發(fā)困境重重

       面對日益嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥威脅，人們也在積極投入新型抗生素的開發(fā)，然而新型抗生素的進(jìn)展并不如人意，尤其是進(jìn)入21世紀(jì)以來，新型抗生素的研發(fā)進(jìn)展趨緩。據(jù)統(tǒng)計(jì)，21世紀(jì)10年代在美國新上市的抗生素?cái)?shù)量陷入新低，僅為9個(gè)，不到20世紀(jì)80年代或90年代獲批數(shù)量（分別為29個(gè)和23個(gè)）的一半。更嚴(yán)重的是，這些上市藥物的市場表現(xiàn)大部分不如人意，除了達(dá)托霉素等少數(shù)成為重磅藥物外，大部分藥物的市場表現(xiàn)十分平庸，這嚴(yán)重打擊了人們研發(fā)新型抗生素的積極性。

       新型抗生素回報(bào)有限，開發(fā)陷入低谷的原因是多方面的。

       一方面，大部分新藥的處方量很低，且沒有相匹配的高定價(jià)：從保護(hù)新藥的角度看，為避免細(xì)菌對新藥產(chǎn)生耐藥性陷入無藥可用的局面，新藥往往在臨床最后一線使用，因此使用量遠(yuǎn)小于一線用藥。而新藥的研發(fā)成本高達(dá)數(shù)億美元以上，為收回新藥的研發(fā)成本，研發(fā)企業(yè)只能將新藥給予高定價(jià)。但在目前醫(yī)藥主流國家的支付環(huán)境下，抗生素的高定價(jià)難以獲得支付方的支持，這反過來又限制了新藥的處方量。

       另一方面，新型抗生素解決臨床問題的能力其實(shí)比較有限，原因在于：在細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)前，由于將出現(xiàn)的耐藥機(jī)制不明，人們難以提前進(jìn)行新藥研發(fā)。而在細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性變異后，新藥均需要數(shù)年的時(shí)間完成從立項(xiàng)到上市的全流程。這種研發(fā)周期的滯后性造成新藥永遠(yuǎn)在追趕細(xì)菌變異的腳步，實(shí)際上并不能充分滿足臨床治療的需求。

       解決細(xì)菌耐藥性或需另辟蹊徑

       從上述的分析，能解決目前臨床問題的理想抗菌藥應(yīng)具有以下特點(diǎn)：

       （1） 適應(yīng)癥人群大，能一線使用。廣泛的使用人群能降低藥品高定價(jià)的壓力，這不僅容易獲得支付方的支持，甚至能由患者較容易地承擔(dān)而無需完全依賴醫(yī)療保障系統(tǒng)；

       （2） 臨床效果卓著，較原有治療方案能顯著降低感染的死亡率。如果是作為臨床一線用藥，還能有效預(yù)防耐藥性感染的出現(xiàn)，這樣不僅能起到降低死亡率的效果，還能有效降低因治療耐藥性感染而產(chǎn)生的高額醫(yī)療支出；

       （3） 具有獨(dú)特的殺菌機(jī)制，藥效不受目前細(xì)菌耐藥機(jī)制的影響（無交叉耐藥）。同時(shí)細(xì)菌不易發(fā)展出耐藥性，或是在耐藥性出現(xiàn)后可以快速發(fā)展迭代予以克制；

       （4） 具有成本比較便宜、易于保存和使用等特點(diǎn)。

       以上第三個(gè)特點(diǎn)是傳統(tǒng)抗生素所難以提供的，因此目前科學(xué)家們也在積極研究抗菌肽、噬菌體等完全不同于傳統(tǒng)抗生素的新型抗菌手段。其中，噬菌體作為一種天然存在的細(xì)菌克星以及其一系列特性，使其再度受到人們的密切關(guān)注。

       噬菌體有望成為對抗耐藥性細(xì)菌的新武器

       細(xì)菌的天敵

       噬菌體（becteriophage，phage）是能感染細(xì)菌、真菌、放線菌或螺旋體等微生物的病毒的總稱，隨著細(xì)菌進(jìn)化了億萬年，是細(xì)菌的天敵。噬菌體可存在于多種生態(tài)環(huán)境中，種類繁多，數(shù)量多達(dá)1031，約為細(xì)菌數(shù)量的10倍。

       噬菌體可分為烈性噬菌體和溫和噬菌體（也叫溶原性噬菌體）。烈性噬菌體是指凡在短時(shí)間內(nèi)能連續(xù)完成噬菌體裂解周期而實(shí)現(xiàn)其繁殖的噬菌體。烈性噬菌體進(jìn)入菌體后就改變了宿主的性質(zhì)，使之成為制造噬菌體的工廠，大量產(chǎn)生新的噬菌體，并通過釋放裂解酶導(dǎo)致菌體裂解死亡，同時(shí)釋放出大量的新噬菌體去感染更多的宿主菌。

       溫和噬菌體是指凡吸附并侵入細(xì)胞后，噬菌體的 DNA 只整合在宿主的核染色體組上，并可長期隨宿主 DNA 的復(fù)制而進(jìn)行同步復(fù)制，在一般情況下不進(jìn)行增殖和引起宿主細(xì)胞裂解的噬菌體。目前具有抗感染實(shí)用價(jià)值的噬菌體均屬于烈性噬菌體。溫和噬菌體不能殺滅細(xì)菌，相反地，可能會(huì)起到幫助耐藥基因傳遞的作用。

       獨(dú)特的殺菌機(jī)制

       每種噬菌體通過對細(xì)菌表面的特定受體進(jìn)行識別，特異性地分辨出所針對的細(xì)菌類別，對其進(jìn)行侵襲（包括烈性噬菌體和溫和噬菌體）及殺傷（僅指烈性噬菌體）。烈性噬菌體的裂解周期包括吸附、侵入、增殖、裝配、裂解（通過產(chǎn)生裂解酶來實(shí)現(xiàn)）等五個(gè)環(huán)節(jié)（見下圖），實(shí)現(xiàn)自身的復(fù)制和對目標(biāo)細(xì)菌的裂解。噬菌體裂解細(xì)菌的過程十分高效，據(jù)研究，從一個(gè)噬菌體開始，在經(jīng)過4個(gè)裂解周期后，能裂解多達(dá)數(shù)十億個(gè)宿主細(xì)菌。

       細(xì)菌固然有可能產(chǎn)生對噬菌體的抵抗性，但這些抵抗性在機(jī)制上與傳統(tǒng)抗生素的耐藥性完全不同，——一般而言，細(xì)菌有可能通過Crispr/Cas9等途徑排除噬菌體的基因，或者改變表面受體的類型使噬菌體無法識別等機(jī)制產(chǎn)生對噬菌體的抵抗性——因此，噬菌體與抗生素兩者無交叉耐藥。

       此外，噬菌體對不帶有所針對受體的細(xì)菌類別及真核細(xì)胞沒有傷害，對人體細(xì)胞具有高度的安全性。

       悠長的應(yīng)用歷史

       從首次發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，噬菌體的研究和應(yīng)用已經(jīng)經(jīng)歷了上百年的歷史。噬菌體的發(fā)現(xiàn)可追溯到1896年，英國細(xì)菌學(xué)家Hankin在印度的河流中發(fā)現(xiàn)了有抗菌活性的物質(zhì)。這種物質(zhì)是可過濾的、熱不穩(wěn)定的，并發(fā)現(xiàn)它限制了霍亂病的流行。

       1915年，英國微生物學(xué)家Frederick Twort報(bào)道，在研究牛痘病毒時(shí)，發(fā)現(xiàn)存在某種物質(zhì)，能通過微孔濾器并摧毀培養(yǎng)的細(xì)菌。他用簡短的筆記的形式公布了這一發(fā)現(xiàn)，但是在當(dāng)時(shí)并沒有引起人們的重視。

       隨后在1917年，加拿大的Félix d'Herelle在法國巴斯德研究所中又獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)痢疾桿菌噬菌體。隨后d'Hérelle進(jìn)行了大量的研究，同時(shí)嘗試?yán)檬删w治療人體細(xì)菌感染，取得了很大的成就，多次獲得諾貝爾獎(jiǎng)提名（但最終未獲獎(jiǎng)）。

       步入20世紀(jì)20年代，人們開始積極使用噬菌體治療各類細(xì)菌性感染。盡管當(dāng)時(shí)人們對噬菌體的殺菌機(jī)制并不了解，仍然取得了一定的成功。20世紀(jì)40年代是噬菌體研究的重要時(shí)期，這個(gè)時(shí)期主要關(guān)注噬菌體的吸附、侵入、復(fù)制、組裝、釋放這一系列由親代到子代的生命周期的研究，人們對噬菌體的殺菌機(jī)制逐漸有了深入的了解。

       然而，青霉素在二戰(zhàn)期間的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用，改變了人類對抗細(xì)菌的歷史進(jìn)程。在當(dāng)時(shí)，抗生素治療不僅有效性突出，其廣譜性也使人們在用藥前無需做嚴(yán)格的菌種鑒定?？股氐倪@些優(yōu)點(diǎn)使它迅速占據(jù)了抗菌舞臺(tái)的中心，使得西方科學(xué)家們逐漸喪失了使用和研究噬菌體的興趣。

       而相反的，由于隔離于西方抗菌素技術(shù)的發(fā)展，俄羅斯科學(xué)家們持續(xù)發(fā)展噬菌體療法。在二戰(zhàn)期間，蘇聯(lián)主要使用噬菌體治療士兵的多種細(xì)菌性疾病，如痢疾及壞疽。2012年出版的一本專著《A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research》覆蓋了相關(guān)文獻(xiàn)。延續(xù)到了今天，在許多東歐國家仍有比較廣泛地使用噬菌體，例如格魯吉亞等國還有主要的噬菌體治療研究所。

       抗生素自研發(fā)以來，一直被認(rèn)為是預(yù)防和治療細(xì)菌病的有力武器。但是近年來，由于對抗生素的使用缺乏管制，藥物大量濫用，致使多種致病菌產(chǎn)生耐藥性，藥物的治療效果顯著下降。并且由于細(xì)菌耐藥基因的相互傳遞，耐藥菌的耐藥譜也在不斷的擴(kuò)大，出現(xiàn)了多重耐藥菌甚至超級細(xì)菌。

       與此同時(shí)，如前所述，新型抗生素?cái)?shù)量的顯著下降，也令人們的抗菌武器庫捉襟見肘，助長了耐藥性細(xì)菌感染的威脅。除此以外，人們也發(fā)現(xiàn)抗生素的使用有可能造成腸道菌群紊亂，引發(fā)炎癥性腸病和艱難梭菌感染等致命性疾病。新抗菌手段的需求迫在眉睫。

       在這種情況下，噬菌體作為治療細(xì)菌感染的手段，重新引起了西方科學(xué)家的關(guān)注和積極探索，一些噬菌體的成功臨床應(yīng)用個(gè)案被陸續(xù)報(bào)導(dǎo)。例如2012年，美國康涅狄格州報(bào)導(dǎo)了一起利用噬菌體治愈頑固性胸腔感染的例子。2016年，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）報(bào)道了一起利用噬菌體治愈鮑曼不動(dòng)桿菌感染者的例子，且隨后同一團(tuán)隊(duì)還陸續(xù)治愈了5個(gè)感染患者。

       這些案例取得的積極結(jié)果，增強(qiáng)了人們對噬菌體療法的信心和期望。不可忽視的是，在這五六十年間，多種學(xué)科和工程技術(shù)均取得了長足的發(fā)展，人們對噬菌體的治療機(jī)制有了清晰的了解，并克服了噬菌體表征、生產(chǎn)、質(zhì)控、保存方面的一系列挑戰(zhàn)，這些都為噬菌體在醫(yī)療領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化使用奠定了良好的基礎(chǔ)。

       額外值得一提的是，即使在美國，噬菌體用于食品處理也已經(jīng)有十多年的歷史，主要用于李斯特菌等致病菌的殺滅，具有效力高、無殘留等突出優(yōu)點(diǎn)，其安全性得到了長時(shí)間使用的驗(yàn)證。

       噬菌體的特點(diǎn)和臨床應(yīng)用潛力

       根據(jù)噬菌體的特性及目前的研究，科學(xué)家們認(rèn)為，與傳統(tǒng)的治療方案相比，噬菌體殺菌方案具有用量少、效力強(qiáng)、特異性高、副作用低等特點(diǎn)，具體總結(jié)于下表左列。這些特點(diǎn)不僅使噬菌體在對抗耐藥性細(xì)菌方面有顯著價(jià)值，同時(shí)也有助于避免對正常細(xì)菌的殺傷，不致造成菌群紊亂并引起一系列問題，其臨床應(yīng)用價(jià)值總結(jié)于下表右列。

       正是由于噬菌體展現(xiàn)了這些優(yōu)異的特性和巨大的應(yīng)用潛力，無怪乎強(qiáng)生、勃林格殷格翰等國際著名藥企對它另眼相看，不惜投入重金也要在這個(gè)領(lǐng)域占據(jù)一席之地。

       噬菌體藥物的研發(fā)和監(jiān)管在國外迅速發(fā)展，國內(nèi)有待迎頭趕上

       由于噬菌體屬于微生物，具有一系列不同于傳統(tǒng)藥物的特性，因而傳統(tǒng)藥物的研究方式和監(jiān)管路徑并不適用于噬菌體藥物，客觀上也成為了噬菌體療法發(fā)展的主要障礙。故在討論噬菌體療法的研發(fā)進(jìn)展的同時(shí)，也有必要對不同國家地區(qū)的監(jiān)管政策作深入的了解。

       國外：監(jiān)管部門積極配合，研發(fā)企業(yè)活躍

       在這里，我們主要討論監(jiān)管嚴(yán)格的歐美國家的業(yè)界進(jìn)展。

       在美國，F(xiàn)DA于2016年5月，允許了第一個(gè)體表給藥的噬菌體療法的臨床試驗(yàn)。2019年1月，允許了第一個(gè)靜注給藥的噬菌體療法的臨床試驗(yàn)。這兩個(gè)事件標(biāo)志著世界醫(yī)藥市場的監(jiān)管路徑已經(jīng)開放。由于噬菌體藥物的特殊性和歷史安全性，F(xiàn)DA無需企業(yè)在申報(bào)臨床時(shí)提交噬菌體藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理實(shí)驗(yàn)研究資料。特別地，據(jù)2017年FDA召開的關(guān)于噬菌體療法的研討會(huì)的記錄顯示，F(xiàn)DA有可能在考慮將噬菌體藥物納入到類似于**的監(jiān)管方式中，即允許產(chǎn)品在必要時(shí)（如：耐藥性出現(xiàn)時(shí)）進(jìn)行一些噬菌體組成的增改而無需重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)及申報(bào)。

       如果上述監(jiān)管方式最終實(shí)現(xiàn)的話，噬菌體將較傳統(tǒng)抗生素具有一個(gè)巨大的優(yōu)勢——成為一個(gè)可以迅速進(jìn)化的藥物，以對付對原有配方產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌。此外，除常規(guī)監(jiān)管途徑外，F(xiàn)DA已多次給予噬菌體藥物用于緊急情況下（compasionate use）的臨床使用的綠色審批通道。

       在歐洲，EMA認(rèn)為現(xiàn)有的任何藥品的監(jiān)管路徑均不適用于噬菌體療法，需要為噬菌體療法制定較為獨(dú)特的監(jiān)管路徑。但總體上，歐洲對于噬菌體的態(tài)度較為開放和樂觀。歐盟此前已經(jīng)資助了一個(gè)跨國家的噬菌體療法多中心臨床研究計(jì)劃（Phagoburn計(jì)劃），法國、比利時(shí)和荷蘭的科學(xué)家也進(jìn)行過感染大腸桿菌和綠膿桿菌的燒傷患者的噬菌體治療臨床試驗(yàn)。

       從2015年6月EMA召開的噬菌體治療應(yīng)用研討會(huì)上可以看到，EMA強(qiáng)烈鼓勵(lì)藥品開發(fā)商和監(jiān)管當(dāng)局要就監(jiān)管框架如何支持和提供適當(dāng)?shù)撵`活性來界定將要進(jìn)行的噬菌體試驗(yàn)和研究進(jìn)行持續(xù)對話，以幫助證明噬菌體療法的安全性和有效性，并在臨床實(shí)踐中予以引入。會(huì)上也同樣討論了將噬菌體藥物納入到類似于**的監(jiān)管方式中。

       由于監(jiān)管路徑相對清晰、開放和溝通機(jī)制的完善，在國外已有相當(dāng)數(shù)量的噬菌體或噬菌體裂解酶（屬酶類生物藥，監(jiān)管路徑相對清晰）領(lǐng)域的活躍研發(fā)公司。部分代表性公司的名稱、主要管線及研發(fā)階段、融資/合作信息總結(jié)于下表，其中也包括了文章開頭提到的Locus Biosciences、iNtRon Biotechnology和Bioharmony Therapeutics三家公司：

       由上表可見，國外噬菌體公司的治療領(lǐng)域覆蓋相對廣泛，包括皮膚感染、胃腸道感染和系統(tǒng)性感染等多個(gè)感染領(lǐng)域。并且公司很多公司在融資、合作等領(lǐng)域非?；钴S，持續(xù)受到投資方和大型藥企的關(guān)注。

       國內(nèi)：監(jiān)管路徑不清晰，研發(fā)企業(yè)相對較少

       相對而言，由于國內(nèi)噬菌體藥品監(jiān)管法規(guī)尚未完善，目前尚無噬菌體療法的臨床試驗(yàn)在國內(nèi)開展。與之相對的，據(jù)公開信息，國內(nèi)目前僅有菲吉樂科、大連漢信、上海高科等少數(shù)幾家企業(yè)在進(jìn)行人用噬菌體藥物的開發(fā)，且除了菲吉樂科外基本無披露研發(fā)進(jìn)展。這幾家公司的基本情況列于下表中：

       隨著中國加入ICH，以及在監(jiān)管方式逐漸向歐美國家接軌的趨勢之下，預(yù)計(jì)在不久的將來，CDE會(huì)出臺(tái)與國外監(jiān)管方式類似但又符合國內(nèi)情況的監(jiān)管路徑，期望屆時(shí)國內(nèi)人用噬菌體藥物的研發(fā)會(huì)進(jìn)入一個(gè)活躍的新階段。

       噬菌體有豐富的技術(shù)及應(yīng)用發(fā)展方向

       噬菌體雞尾酒制劑

       噬菌體具有嚴(yán)格的宿主特異性，這是噬菌體治療的優(yōu)點(diǎn)，但過窄的抗菌譜導(dǎo)致在使用前需要對細(xì)菌進(jìn)行檢驗(yàn)，并且可能會(huì)增加細(xì)菌耐噬菌體出現(xiàn)的頻率，這在較大程度上限制了噬菌體的臨床應(yīng)用，在單種噬菌體制劑上體現(xiàn)得尤為明顯。而將多種具有不同抗菌譜的噬菌體制成混合制劑（即雞尾酒、Phage cocktail）可以很好地?cái)U(kuò)展產(chǎn)品的抗菌譜。在格魯吉亞的Eliava噬菌體治療中心和波蘭的Wroclaw市的噬菌體治療中心，噬菌體雞尾酒療法已被應(yīng)用了數(shù)十年。其中Eliava治療中心的雞尾酒制劑平均每8個(gè)月變換更新一次，以保證療效的有效性。與此同時(shí)，近年來也有許多基于雞尾酒療法的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)被報(bào)道，大部分試驗(yàn)結(jié)果顯示該種應(yīng)用噬菌體的方式克服了單種噬菌體抗菌譜窄的劣勢，并可降低細(xì)菌耐藥出現(xiàn)的頻率，具有較好的應(yīng)用價(jià)值，是目前噬菌體治療的主要發(fā)展方向之一。

       與抗生素聯(lián)合使用

       噬菌體與抗生素具有完全不同的殺菌/抑菌機(jī)制。據(jù)大量文獻(xiàn)報(bào)道，兩者聯(lián)合使用能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，能恢復(fù)耐藥菌對抗生素的敏感性，且能減少耐藥菌產(chǎn)生的幾率。在多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上的結(jié)果顯示，接受噬菌體/抗生素聯(lián)合治療的感染動(dòng)物其存活率遠(yuǎn)優(yōu)于單用抗生素的動(dòng)物。這些發(fā)現(xiàn)提示與抗生素聯(lián)合使用可能是更合適的噬菌體運(yùn)用方式。同樣重要的是，比起單用噬菌體，這種使用方式比較不依賴在用藥前對菌種進(jìn)行鑒定。此外在臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)上，該種用藥定位可能更易獲得監(jiān)管部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

       基因編輯噬菌體

       近年來，隨著分子生物學(xué)、測序、基因編輯等技術(shù)以及各種組學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，人們對噬菌體的認(rèn)知不再局限于形態(tài)學(xué)觀察和簡單的生化特性鑒定，而是可以從遺傳學(xué)水平上全面解析、編輯甚至合成噬菌體。目前，已有多種技術(shù)如CRISPR-Cas、BRED和YAC可以實(shí)現(xiàn)噬菌體的編輯。對噬菌體的遺傳學(xué)改造可以改變或擴(kuò)展噬菌體的宿主譜，也可以賦予噬菌體多種特性，包括控制復(fù)制和裂解的速度以控制細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放、增強(qiáng)噬菌體在生物循環(huán)系統(tǒng)中的存活能力等等，對噬菌體療法來說是如虎添翼。然而，受限于各國對轉(zhuǎn)基因技術(shù)的態(tài)度不一，基因編輯噬菌體在某些國家地區(qū)的監(jiān)管路徑和醫(yī)療接受方面可能會(huì)遇到一些挑戰(zhàn)，或至少需要一些額外的支持性數(shù)據(jù)。同時(shí)，由于對基因編輯噬菌體逃逸到環(huán)境中可能產(chǎn)生的后果存在不確定性和顧慮，也意味著它們在使用上可能會(huì)受到更嚴(yán)格的監(jiān)管。

       應(yīng)用噬菌體的活性物質(zhì)，如裂解酶

       在感染末期，噬菌體通過裂解酶裂解宿主菌，是噬菌體實(shí)現(xiàn)殺菌作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)溶素（endolysin）是目前研究和應(yīng)用最多的一種噬菌體裂解酶，可特異性作用于細(xì)菌細(xì)胞壁。與噬菌體相比，裂解酶具有不可增殖，易于定向給藥、較小細(xì)菌抗性等差異點(diǎn)，同時(shí)作為生物大分子，其監(jiān)管路徑相比噬菌體更為明確。近年來，內(nèi)溶素已被用于多種細(xì)菌感染的防治。隨著對裂解酶結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的深入研究以及修飾技術(shù)的進(jìn)步，裂解酶也有望成為噬菌體一種極有價(jià)值的應(yīng)用形式。

       噬菌體藥物行業(yè)的投資建議

       綜上，隨著全球耐藥性細(xì)菌的威脅愈演愈烈，噬菌體作為一種發(fā)現(xiàn)已久的非主流的細(xì)菌感染控制手段，正逐步回歸到人們的視線中，成為有望對抗這種威脅的有力手段，噬菌體療法研發(fā)公司也有望成為接下來的投資熱點(diǎn)?？v觀國內(nèi)外專注于噬菌體療法的公司，盡管技術(shù)路線和治療領(lǐng)域各有不同，但由于噬菌體研發(fā)公司往往具有平臺(tái)性質(zhì)，可以依托噬菌體庫或編輯技術(shù)拓展管線和適應(yīng)癥。基于此，我們認(rèn)為具有以下產(chǎn)品定位、開發(fā)策略、能力和資源的公司，有顯著的投資價(jià)值并有望在該賽道的競爭中脫穎而出。

       （1） 以標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)。我們認(rèn)為，相對于個(gè)性化噬菌體治療，首先，標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品的監(jiān)管路徑會(huì)更加正規(guī)和順暢。其次，標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品便于針對更為廣泛的病人人群，有望成為二線甚至一線治療方案，有助于利用規(guī)模效應(yīng)降低藥價(jià)，增加藥物的可及性，有利于產(chǎn)品的商業(yè)成功；而相反地，個(gè)性化治療由于經(jīng)濟(jì)型、可及性及時(shí)效性等因素，往往只能定位于危急情況用藥，從患者人群和商業(yè)回報(bào)的角度來說具有巨大的劣勢。

       （2） 對臨床需求發(fā)掘的能力并選擇合適的適應(yīng)癥。例如，針對院內(nèi)感染的需求進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)或許是現(xiàn)階段較有價(jià)值的開發(fā)方向之一，包括皮膚軟組織感染、呼吸系統(tǒng)感染、手術(shù)相關(guān)感染等。主要原因是，院內(nèi)感染數(shù)目前居高不下，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國每年有200萬起醫(yī)院感染，英國每年10萬起醫(yī)院感染，中國每年發(fā)生400萬次感染，嚴(yán)重影響患者疾病的預(yù)后、增加患者的痛苦及醫(yī)務(wù)人員工作量，嚴(yán)重的導(dǎo)致患者死亡，同時(shí)還造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失（數(shù)十億至數(shù)百億美元）。其次，院內(nèi)感染是耐藥性細(xì)菌感染的高發(fā)地，院內(nèi)復(fù)雜的衛(wèi)生環(huán)境和治療手段，較容易出現(xiàn)多重耐藥菌和嚴(yán)重繼發(fā)性感染。因此針對院內(nèi)感染進(jìn)行開發(fā)具有顯著的臨床價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)效益。當(dāng)然，噬菌體的應(yīng)用場景不限于此，公司需要有能力發(fā)掘最有價(jià)值的臨床需求，根據(jù)臨床需求來設(shè)計(jì)產(chǎn)品。

       （3） 臨床需求與產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)相結(jié)合的能力。如前所述，噬菌體療法在歐美主流醫(yī)藥市場的實(shí)踐還比較早期，此前的療效證據(jù)更多是在臨床個(gè)案層面，在這些案例中噬菌體的使用方式也非常原始。要將噬菌體療法變成一個(gè)真正有價(jià)值的產(chǎn)品，需要對臨床需求與產(chǎn)品設(shè)計(jì)如何結(jié)合有很好的理解，并在工藝、制劑等方面有獨(dú)到的技術(shù)將其實(shí)現(xiàn)。例如治療皮膚感染可以采用長效體表給藥的制劑，治療呼吸道感染則應(yīng)該采用吸入式制劑等。這對團(tuán)隊(duì)在臨床需求理解和產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)等方面提出了高要求。

       （4） 對噬菌體的工業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制富有經(jīng)驗(yàn)，尤其是作為標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)時(shí)。這是因?yàn)槭删w是一種微生物，其生產(chǎn)方式與化學(xué)藥、蛋白藥均有很大不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也完全不能套用其它藥物的標(biāo)準(zhǔn)。而當(dāng)作為規(guī)范化的藥物使用時(shí)，其質(zhì)量和質(zhì)量體系是必須要得到監(jiān)管部門認(rèn)可的。這需要公司不但要有規(guī)?；a(chǎn)的能力和經(jīng)驗(yàn)，更重要的是，針對監(jiān)管部門可能提出的質(zhì)量指標(biāo)要求進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)控技術(shù)的調(diào)整和升級。當(dāng)然，還有控制合理的生產(chǎn)成本。

       （5） 規(guī)范化臨床開發(fā)。產(chǎn)品的適用人群及臨床價(jià)值，與臨床方案的設(shè)計(jì)及結(jié)果息息相關(guān)。要真正體現(xiàn)出噬菌體藥物的價(jià)值，以上述標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品治療院內(nèi)感染的開發(fā)方向?yàn)槔?，公司可以考慮采用噬菌體與標(biāo)準(zhǔn)治療手段聯(lián)合應(yīng)用vs標(biāo)準(zhǔn)治療手段對比的方案，在隨機(jī)、對照、雙盲試驗(yàn)中取得感染痊愈時(shí)間、存活率等療效硬指標(biāo)方面的顯著性優(yōu)勢，成為說服監(jiān)管部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用產(chǎn)品的有力證據(jù)。

       （6） 對于國內(nèi)公司來說，產(chǎn)品申報(bào)建議走國際化路線，利用國外，尤其是美國FDA相對開放、清晰的監(jiān)管路徑推進(jìn)產(chǎn)品的臨床開發(fā)，盡早達(dá)到產(chǎn)品的臨床POC里程碑。由于目前國內(nèi)監(jiān)管路徑尚不清晰，這樣的申報(bào)策略可以在不耽誤產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)度的情況下，待國內(nèi)監(jiān)管路徑明確后，利用國外研究數(shù)據(jù)迅速推進(jìn)在國內(nèi)的開發(fā)。

       （7） 平臺(tái)技術(shù)具有深厚積累。對于使用天然噬菌體進(jìn)行藥物開發(fā)的公司來說，龐大的鑒定、分類過的噬菌體庫及高效的篩選方式有助于快速發(fā)現(xiàn)對治療有效的噬菌體；對于使用基因改造噬菌體的公司來說，則需要其對改造的設(shè)計(jì)和實(shí)現(xiàn)等方面有深厚的理解和實(shí)踐。當(dāng)然也可以是例如公司在裂解酶的分離、鑒定等方面有深厚的積累。這樣一方面，公司能源源不斷地針對臨床需求產(chǎn)生更多有價(jià)值的產(chǎn)品。另一方面，在開發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的產(chǎn)品到達(dá)重要的研發(fā)里程碑后，平臺(tái)技術(shù)的價(jià)值能因?yàn)楸怀晒︱?yàn)證而迅速提升。

       （8） 豐富的臨床和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)和資源。固然，噬菌體藥物目前還沒有上市產(chǎn)品，因而業(yè)界尚未有成功開發(fā)過噬菌體產(chǎn)品的人才，但若團(tuán)隊(duì)成員擁有其它藥物開發(fā)和注冊的豐富經(jīng)驗(yàn)，并擁有豐富的臨床專家資源和監(jiān)管溝通渠道，將能幫助產(chǎn)品克服臨床和監(jiān)管方面的不確定性，鋪平產(chǎn)品的上市道路。

       在此，我們對國內(nèi)噬菌體藥物行業(yè)的前景有比較積極的預(yù)期。也希望和歡迎對這個(gè)賽道感興趣的朋友與我們多交流，共同推進(jìn)行業(yè)的發(fā)展。