CAR-T療法是指從患者體內(nèi)分離出T細胞，然后在體外對T細胞進行改造，使其表達能夠識別癌細胞的嵌合抗原受體（CAR），接著再將這類CAR-T細胞進行擴增，最后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮消滅癌細胞的作用。
目前，CAR-T療法在治療血液腫瘤方面取得了令人矚目的成績，F(xiàn)DA已批準兩款產(chǎn)品（Kymriah和Yescarta）上市，用于治療急性淋巴細胞白血病和特定類型的非霍奇金淋巴瘤。不過，盡管科學家們投入了大量的精力，但這類療法仍不能很好地治療肺癌、乳腺癌等實體瘤。
7月12日，發(fā)表在Science雜志上的一項研究中[1]，來自MIT的研究團隊在這一研究方向上取得了突破進展。Leyuan Ma等設計出了一種給CAR-T療法“充電”的方法——利用一種**，顯著增加抗腫瘤T細胞的數(shù)量，并使這些細胞能夠有力地侵入實體瘤。在該**地幫助下，CAR-T療法可用于對抗幾乎任何類型的癌癥。
小鼠研究顯示，CAR-T療法聯(lián)合“強化**”可完全清除60%動物體內(nèi)的實體腫瘤，而單獨使用CAR-T療法幾乎沒有任何抗癌效果。
“通過添加**，原本對生存沒有影響的CAR-T細胞可以變得更強，使一半以上的小鼠完全緩解。”領導該研究的Darrell Irvine教授解釋道。
CAR-T療法之所以對治療實體瘤效果不佳，科學家們認為，這是因為腫瘤通常會產(chǎn)生一種免疫抑制環(huán)境，在T細胞到達目標位置前就使其失去攻擊力。在該研究中，MIT的研究小組決定借助**來解決這一問題。這種**可進入淋巴結(jié)（免疫系統(tǒng)的“大本營”，免疫細胞被激活來保護機體的地方），并刺激那里的CAR-T細胞。
Irvine教授等假設，如果他們能在淋巴結(jié)通過CAR受體刺激CAR-T細胞，這些T細胞就會接收到正確的啟動信號，讓它們更有功能，從而避免被免疫抑制環(huán)境“關閉”，最終在進入腫瘤時仍能正常工作。
為了開發(fā)這種**，MIT的團隊使用了他們在幾年前發(fā)明的一種方法。他們發(fā)現(xiàn)，通過將**與一種叫做脂尾（lipid tail）的脂肪分子連接，**能夠更有效地進入淋巴結(jié)。脂尾通過結(jié)合在血液中發(fā)現(xiàn)的白蛋白（這種蛋白可通過血液到達身體各處）使**“搭便車”，直接進入淋巴結(jié)。
除了這個脂質(zhì)尾巴，該**還包含一個刺激CAR-T細胞的抗原，一旦CAR-T細胞到達淋巴結(jié)，抗原就會刺激它們。這種抗原可以是CAR-T細胞靶向的同一個腫瘤抗原，也可以是研究人員選擇的任意抗原。如果是后一種情況，CAR-T細胞需要被設計成能夠同時被腫瘤抗原和某個任意抗原激活。
在小鼠實驗中，研究顯示，這兩種**都能顯著增強CAR-T細胞的反應。當小鼠僅被注射約5萬個CAR-T細胞時（不提供**），在其血液中幾乎檢測不到CAR-T細胞。相比之下，如果在注射CAR-T細胞后的第一天再給小鼠注射強化**，且在一周后，再注射一次**，那么，CAR-T細胞會不斷擴增，直到治療2周后它們占小鼠總T細胞群的65%。
CAR-T細胞數(shù)量的巨增導致許多小鼠的膠質(zhì)母細胞瘤、乳腺腫瘤和黑色素瘤完全消失。沒有**幫助的CAR-T細胞對腫瘤沒有效果，而CAR-T細胞+**聯(lián)合療法在60%的小鼠中消除了腫瘤。
此外，研究顯示，CAR-T細胞+**聯(lián)合療法還有望防止腫瘤復發(fā)。在最初的治療后75天左右，研究人員又向小鼠注射了與最初形成腫瘤所使用的相同腫瘤細胞，但第二次注射的這些腫瘤細胞被免疫系統(tǒng)清除了。大約50天后，研究人員又向小鼠注射了略有不同的腫瘤細胞，這些細胞并不表達最初的CAR-T細胞所靶向的抗原，但小鼠依然能夠消滅這些腫瘤細胞。這表明，一旦CAR-T細胞開始破壞腫瘤，免疫系統(tǒng)就能夠檢測到更多的腫瘤抗原，并產(chǎn)生靶向這些抗原的“記憶”T細胞群。
Irvine教授表示，這些發(fā)現(xiàn)令人興奮。“體內(nèi)擁有靶向多種不同腫瘤抗原的T細胞是抗癌成功的關鍵。如果用于治療的CAR-T細胞只能識別一個抗原，那么，腫瘤只需要突變一個抗原就能逃避免疫攻擊。而如果我們的**+CAR-T聯(lián)合療法能夠誘導靶向其它多種抗原的新T細胞啟動，那么，腫瘤的這種免疫逃逸就會變得困難很多。”他說。
雖然大部分研究是在小鼠身上進行的，但科學家們表示，由于表達CAR抗原的人類細胞也能刺激了人類CAR-T細胞，因此，同樣的方法也可能適用于人類患者。
目前，該技術(shù)已被授權(quán)給一家名為Elicio Therapeutics的公司。Irvine教授表示，他希望，在未來一到兩年內(nèi)，無論如何，這種方法都能在患上身上進行測試。
小結(jié)
領域：CAR-T療法
雜志：Science
亮點：來自MIT的研究團隊獲得了CAR-T治療實體瘤的一項重要突破。通過將CAR-T療法與一種強化**聯(lián)合，顯著增加抗腫瘤T細胞的數(shù)量，并使這些細胞能夠有力地侵入實體瘤。研究中，這種聯(lián)合策略使得60%的小鼠實體腫瘤被完全清除。
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