鐮狀紅細(xì)胞貧血癥療法Voxelotor III期數(shù)據(jù)公布：達(dá)到主要終點(diǎn)，錯(cuò)失次要終點(diǎn)！

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作者：知行來源：CPhI制藥在線

2019-07-12

2019年6月14日，Global Blood Therapeutics（GBT）公布其鐮狀紅細(xì)胞貧血癥（SCD）療法Voxelotor III期臨床HOPE的最新數(shù)據(jù)。

2019年6月14日，Global Blood Therapeutics（GBT）公布其鐮狀紅細(xì)胞貧血癥（SCD）療法Voxelotor III期臨床HOPE的最新數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，1500 mg Voxelotor組51.1%的患者血紅蛋白含量提高 > 1 g/dL，達(dá)到主要終點(diǎn)；然而，兩種劑量的Voxelotor均錯(cuò)失一個(gè)次要終點(diǎn)，即統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上血管阻塞危機(jī)（VOC）發(fā)生率的改善。本文介紹了Voxelotor及其III期臨床HOPE，同時(shí)簡(jiǎn)述SCD部分臨床進(jìn)展。

鐮狀紅細(xì)胞貧血癥（sickle cell disease，SCD）是由血紅蛋白β鏈中的基因突變引起的終身遺傳性血液疾病，會(huì)形成異常的鐮狀血紅蛋白（HbS）。僵硬的HbS不僅會(huì)導(dǎo)致溶血性貧血，最終造成多器官損傷和早期死亡，還會(huì)堵塞毛細(xì)血管和小血管，SCD患者從孩童期便會(huì)受到不可預(yù)知和反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重疼痛或危機(jī)，常導(dǎo)致心理和身體殘疾。

Voxelotor（GBT400）是GBT開發(fā)的口服、每日一次的SCD新藥，通過增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力發(fā)揮效用。GBT認(rèn)為，Voxelotor防止紅細(xì)胞發(fā)生鐮狀改變，可恢復(fù)正常血紅蛋白功能，可改善SCD患者疾病進(jìn)程。

鑒于SCD患者對(duì)新療法的迫切需要，F(xiàn)DA已授予Voxelotor突破性療法、快速通道、孤兒藥和罕見兒科疾病療法認(rèn)定，EMA將Voxelotor列入優(yōu)先藥品（PRIME）計(jì)劃，EC也將Voxelotor指定為治療SCD的孤兒藥。

2019年6月14日，GBT公布Voxelotor一項(xiàng)重要III期臨床試驗(yàn)HOPE的最新數(shù)據(jù)，可謂喜憂參半，達(dá)到主要終點(diǎn)，卻錯(cuò)失次要終點(diǎn)，股價(jià)輕微下滑5%。對(duì)于這樣的數(shù)據(jù)，GBT一方面按原定計(jì)劃于2019H2向FDA遞交Voxelotor的上市申請(qǐng)，另一方面將在后續(xù)72周隨訪研究中觀察Voxelotor組和安慰劑組的VOC數(shù)據(jù)，為Voxelotor上市提供有力支持。

III期臨床HOPE是一項(xiàng)1:1:1隨機(jī)研究，274名大于12歲的SCD患者（Hb：5.9-10.8 g/dL）隨機(jī)接受1500 mg（N=90）、900 mg（N=92）Voxelotor或安慰劑（N=92）治療。

III期臨床

主要終點(diǎn)為：治療24周后Hb含量提高 > 1 g/dL的患者比例和安全性數(shù)據(jù)；次要終點(diǎn)為：治療24周后患者Hb和溶血相對(duì)于基線的改善，以及72周時(shí)血管阻塞危機(jī)（VOC）發(fā)生率數(shù)據(jù)。

主要終點(diǎn)

ITT（intention-to-treat）數(shù)據(jù)分析顯示，治療24周后，1500 mg、900 mg Voxelotor組Hb水平提高超過1 g/dL的患者比例分別為51.1% （p<0.001）和32.6% （p<0.001），顯著高于安慰劑組的6.5%，1500 mg Voxelotor達(dá)到主要終點(diǎn)。

ITT（intention-to-treat）數(shù)據(jù)

治療24周后，1500 mg Voxelotor組患者Hb水平從基線8.6 g/dL提高到9.8 g/dL，并且展現(xiàn)出顯著和持久的Hb水平改善，達(dá)到了部分次要終點(diǎn)。而其另一個(gè)次要終點(diǎn)，即血管阻塞危機(jī)（VOC）發(fā)生率，第24周時(shí)，1500 mg、900 mg Voxelotor組的VOC分別為2.77和2.76，僅比安慰劑組（3.19）降低一些，沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，錯(cuò)失這一次要終點(diǎn)，也是因此GBT的股價(jià)當(dāng)天便下滑5%。

VOC是鐮狀紅細(xì)胞貧血癥治療效果的一個(gè)重要指標(biāo)，這樣的數(shù)據(jù)可能會(huì)影響Voxelotor的正常上市。GBT的回答是，他們將對(duì)HOPE試驗(yàn)進(jìn)行后續(xù)的跟蹤研究，獲取72周的VOC數(shù)據(jù)，在此期間也將準(zhǔn)備遞交Voxelotor的上市申請(qǐng)，且有信心使其成功上市。

VOC是鐮狀紅細(xì)胞貧血癥治療效果的一個(gè)重要指標(biāo)

HOPE臨床數(shù)據(jù)是Voxelotor上市的基礎(chǔ)，但能否成為首款獲批的SCD創(chuàng)新療法還有一些變數(shù)，不僅是次要終點(diǎn)的變數(shù)，畢竟Novartis早先就透露要在2019H1向FDA遞交其SCD單抗療法Crizanlizumab的上市申請(qǐng)。

Crizanlizumab是一種人源化抗p選擇素單抗，p選擇素是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板上的粘連分子，是造成VOC的主要驅(qū)動(dòng)因素，而Crizanlizumab可與p選擇素結(jié)合，進(jìn)而阻礙血管內(nèi)細(xì)胞間的聚集，預(yù)防VOC?；贗I期臨床SUSTAIN的優(yōu)異數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，可以顯著降低VOC發(fā)生比率（1.63 vs 2.98，p=0.01），2019年1月FDA授予其突破性療法認(rèn)定。

此外，在SCD的研發(fā)管線中還有另外3款產(chǎn)品值得注意，兩款基因療法：Zynteglo/Lentiglobin和CTX001，以及一款泛選擇素抑制劑Rivipansel，都已處于后期臨床試驗(yàn)階段。

在SCD的研發(fā)管線中還有另外3款產(chǎn)品值得注意

參考來源：

1. EHA 2019 - Global Blood faces sickle cell questions；

2. Results From the Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Hemoglobin Oxygen Affinity Modulation to Inhibit HbS Polymerization (HOPE) Trial of Voxelotor in Adults and Adolescents With Sickle Cell Disease。

作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。

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