恒瑞，研發(fā)一哥的轉(zhuǎn)型之路

       1970，江蘇延邊一角，連云港制藥廠，在偌大的中國(guó)制藥版圖上顯得寂寂無(wú)名。二十后，這家藥廠迎來(lái)自己的掌舵手--孫飄揚(yáng)，一家風(fēng)雨飄搖的小工廠經(jīng)過(guò)多年的苦心經(jīng)營(yíng)成為了制藥界的一道標(biāo)桿。新藥獲批上，恒瑞憑借五個(gè)1類新藥的成績(jī)，艷壓群雄，成為當(dāng)之無(wú)愧的“人生贏家”。醫(yī)藥A股，恒瑞股票估值接近3000億，市場(chǎng)無(wú)出其右，比第二名、第三名之和還多。它到底是醫(yī)藥舊市場(chǎng)的終結(jié)者，還是新市場(chǎng)的擺渡人，沒(méi)有人會(huì)知道？但每個(gè)人都會(huì)給它一個(gè)稱號(hào)：研發(fā)一哥。

       恒瑞的崛起

       回顧恒瑞的發(fā)展歷史， 1990年孫飄揚(yáng)接任了從事原料藥的連云港制藥廠，便開(kāi)始了大刀闊斧的改革：1991年花費(fèi)120萬(wàn)元從中國(guó)醫(yī)科院藥研所手中買(mǎi)下抗癌藥異環(huán)磷酰胺專利權(quán)；之后數(shù)年確立以仿制藥為主導(dǎo)的戰(zhàn)略，不斷鞏固其在腫瘤、造影劑、**領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)；2011年首個(gè)創(chuàng)新藥“艾瑞昔布”獲批上市，隨后數(shù)年間多個(gè)1類新藥相繼上市；在這個(gè)大眾創(chuàng)新，萬(wàn)眾創(chuàng)新的研發(fā)時(shí)代，恒瑞已經(jīng)進(jìn)入了創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的階段，確保了每年一定數(shù)量新藥的上市。

       恒瑞在當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)心血管市場(chǎng)大行其道的仿制時(shí)代，目光長(zhǎng)遠(yuǎn)選擇了腫瘤、造影劑、**三個(gè)特殊疾病領(lǐng)域，不僅規(guī)避了其他藥企的競(jìng)爭(zhēng)外，還布局了未來(lái)的市場(chǎng)藍(lán)海。2018年恒瑞年?duì)I收174.18億元，腫瘤板塊營(yíng)收73.95億元，成為了公司的支柱；憑借碘克沙醇注射液、碘佛醇注射液的優(yōu)異成績(jī)，在國(guó)內(nèi)造影劑市場(chǎng)和揚(yáng)子江等藥企分庭抗禮；**市場(chǎng)貢獻(xiàn)了46.53億元，呈現(xiàn)穩(wěn)步上升的趨勢(shì)。

       而作為從原料藥起家的公司，恒瑞能夠完成向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的前提是保證了不斷的研發(fā)投入。雖然沒(méi)有輝瑞、羅氏等巨頭動(dòng)輒數(shù)十億美元的研發(fā)投入，恒瑞的研發(fā)投入與占比在國(guó)內(nèi)都是首屈一指的存在，直到近兩年才被百濟(jì)神州所超越。而隨著恒瑞年?duì)I收的迅速增長(zhǎng)，研發(fā)占比的逐年提高更顯得彌足珍貴。

       憑借多年高研發(fā)投入的闊綽手筆，恒瑞在新藥獲批上市上遙遙領(lǐng)先其他藥企，不乏阿帕替尼、吡咯替尼等爆款藥物，為恒瑞的轉(zhuǎn)型提供了充足動(dòng)力。

       上市創(chuàng)新藥市場(chǎng)前景

       1. 艾瑞昔布

       艾瑞昔布是一種選擇性環(huán)氧化物水解酶-2（COX-2）抑制劑，用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀。是公司首個(gè)獲批的專利藥品，于2011年獲得生產(chǎn)批件，但由于當(dāng)時(shí)國(guó)家創(chuàng)新藥政策還未完善，所以艾瑞昔布上市后銷售情況并不樂(lè)觀，直到2017年才進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，市場(chǎng)迅速放量，2018年銷售額為3.69億元，增幅高達(dá)64.79%。

       2. 阿帕替尼

       相比于2011年上市略顯慘淡的艾瑞昔布，2014年上市的阿帕替尼在市場(chǎng)上可謂是風(fēng)光無(wú)限。

       阿帕替尼能夠選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGFR-2，阻斷其下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成，目前該藥被NMPA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性胃癌的治療。國(guó)內(nèi)指南對(duì)胃癌的三線用藥首推為阿帕替尼，其DCR（疾病控制率）可達(dá) 42%，跟對(duì)照組相比 mPFS 提高 1.3 月， mOS 提高 3.9 月，實(shí)現(xiàn)翻倍增長(zhǎng)。

       2018年阿帕替尼國(guó)內(nèi)銷售額為21.31億元，增幅高達(dá)46.08%，成為了恒瑞腫瘤領(lǐng)域的排頭兵。由于血管生成幾乎是所有腫瘤發(fā)生的必經(jīng)途徑，VEGF(R)抑制劑往往能夠靶向多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥，尤其在對(duì)中國(guó)特色化的肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌（沒(méi)有較好靶向藥物）優(yōu)勢(shì)尤為突出，此外阿帕替尼也是卡瑞利珠單抗（PD-1單抗）聯(lián)合用藥的首選。恒瑞也不斷擴(kuò)展其對(duì)非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌等的研究，隨著更多適應(yīng)癥的獲批，阿帕替尼有望輕松突破30億的大關(guān)。

       3. 硫培非格司亭

       目前，我國(guó)腫瘤的治療方式主要還是以化療為主，特應(yīng)性不高的化療殺敵一千的同時(shí)也會(huì)自損八百，對(duì)快速增殖的細(xì)胞存在誤殺，如中性粒細(xì)胞減少癥狀。目前G－CSF已經(jīng)成為最主流的升白藥物，用于腫瘤化療的輔助用藥。

       G-CSF包括短效和長(zhǎng)效兩種類型，短效G-CSF在每個(gè)化療周期內(nèi)需要每日給藥1-2次，長(zhǎng)效G-CSF每個(gè)化療周期僅需使用1次，極大提高患者依從性，因此長(zhǎng)效G-CSF成為了升白領(lǐng)域的主流藥物。

       國(guó)內(nèi)，長(zhǎng)效G-CSF進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄后，進(jìn)入快速發(fā)展期。2018年，石藥的長(zhǎng)效G-CSF—Pegleukim年銷售更是19.2億元，增幅達(dá)到101%。恒瑞的硫培非格司亭在培非格司亭基礎(chǔ)上，對(duì)G-CSF進(jìn)行了聚乙二醇化修飾，臨床療效更為優(yōu)越，此外在江蘇等地下調(diào)價(jià)格，從6800元降至3680元，降幅46%，有望達(dá)到20億的規(guī)模。

       4. 吡咯替尼

       乳腺癌是女性第一高發(fā)的腫瘤，市場(chǎng)容量巨大?；颊唧w內(nèi)的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類表皮生長(zhǎng)因子（HER2）受體往往會(huì)過(guò)度表達(dá)。而HER2陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者雖然只占據(jù)了20%，但由于其靶向藥物治療效果良好、而且從手術(shù)前輔助用藥到晚期治療的全線覆蓋，因此HER2抑制劑也成為了乳腺癌的市場(chǎng)分支。

       目前，HER2+乳腺癌的一線主流治療方案為曲妥珠+帕妥珠+化療（如多西他賽），一線耐藥后考慮帕妥珠+小分子HER2+抑制劑（拉帕替尼等）或者小分子HER2+抑制劑+化療的方案。

       從恒瑞公布的二期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，吡咯替尼+卡培他濱的 ORR 和 mPFS 均大幅優(yōu)于拉帕替尼組，相信很快可以成為國(guó)內(nèi)二線用藥的主流方案。

       在一線治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果中，吡咯替尼組效果與國(guó)際一線治療方案（曲妥珠+帕妥珠+多西他賽）相當(dāng)，優(yōu)于曲妥珠與化療連用的試驗(yàn)結(jié)果（不是頭對(duì)頭研究，數(shù)據(jù)存在一定偏差）。

       此外胃癌10%左右的患者也屬于HER2陽(yáng)性表達(dá)，鑒于吡咯替尼顯示出的臨床優(yōu)勢(shì)，吡咯替尼進(jìn)入醫(yī)保目錄可待，成為恒瑞又一個(gè)20-30億的爆款。

       5. 卡瑞利珠單抗

       PD-1抑制劑憑借一旦奏效多年獲益、低毒副作用、可以覆蓋多個(gè)適應(yīng)癥等優(yōu)勢(shì)，儼然成為了如今腫瘤市場(chǎng)的當(dāng)紅炸子雞。而隨著B(niǎo)MS、默沙東的OK相繼在國(guó)內(nèi)上市，國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑市場(chǎng)暗潮涌動(dòng)。

       彼時(shí)天下六分，大局初定。君實(shí)的特瑞普利單抗成為了本土首個(gè)上市的PD-1單抗，的性價(jià)比，能否讓這個(gè)初出茅廬的藥企有一席之位；赴港上市的信達(dá)先于恒瑞拿下了首個(gè)霍奇性淋巴瘤適應(yīng)癥；恒瑞，本土研發(fā)一哥，銷售能力毋庸置疑，雖然卡瑞利珠單抗最晚上市，依舊底氣十足，價(jià)格還略甚于O、K。研發(fā)投入的百濟(jì)神州，全球化的戰(zhàn)略布局，也讓年底可能上市的替雷利珠單抗備受矚目。

       PD-1抑制劑的缺陷在于在大部分腫瘤適應(yīng)癥響應(yīng)率低下（除卻黑色素瘤、霍奇性淋巴瘤），因此臨床應(yīng)用也常與化療、靶向等藥物聯(lián)合使用。從國(guó)內(nèi)市場(chǎng)走向來(lái)看，國(guó)內(nèi)四家首個(gè)適應(yīng)癥都選擇是淋巴瘤、黑色素瘤。由于這兩類腫瘤患者不多，因此具有本土化特色的肺癌、胃癌、肝癌……才是之后成敗的關(guān)鍵。恒瑞也積極開(kāi)展卡瑞利珠單抗與旗下重磅產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)：卡瑞利珠單抗+法米替尼治療泌尿系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤；卡瑞利珠單抗+阿帕替尼片治療晚期肝癌；卡瑞利珠單抗+阿帕替尼片治療胃癌……

       臨床適應(yīng)癥的獲批、醫(yī)保目錄的爭(zhēng)奪、資本的博弈……都讓國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑市場(chǎng)爭(zhēng)斗懸而未決、充滿期待。

       研發(fā)管線

       除了上述獲批上市新藥，恒瑞在臨床研究進(jìn)展上也是國(guó)內(nèi)藥企難以逾越的，多個(gè)藥物處于NDA申請(qǐng)、臨床III期，涵蓋了目前市場(chǎng)大熱的肺癌、乳腺癌、胃癌、糖尿病等疾病，網(wǎng)絡(luò)了包括PD-L1、CDK4/6等多個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)。隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)的逐漸成熟、醫(yī)保目錄的騰換、國(guó)家政策的鼓勵(lì)，這些創(chuàng)新藥將為恒瑞的市場(chǎng)增長(zhǎng)提供充足動(dòng)力。

       腫瘤市場(chǎng)上，恒瑞基本涵蓋了中國(guó)市場(chǎng)最富有錢(qián)景的適應(yīng)癥：肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌。

       ① 肺癌市場(chǎng)，PD-1單抗與PD-L1單抗雙星閃耀，加上公司賴以起家的化療藥物、抗血管生成藥物，備受矚目。

       ② 胃癌市場(chǎng)，坐擁首個(gè)國(guó)內(nèi)胃癌靶向藥物阿帕替尼，與PD-1單抗的聯(lián)合用藥，有望進(jìn)一步擴(kuò)寬市場(chǎng)份額。

       ③ 乳腺癌，三個(gè)靶向藥物-吡咯替尼（HER2抑制劑）、SHR6390（CDK4/6抑制劑）、氟唑帕利（PARP抑制劑）完美對(duì)應(yīng)了乳腺癌三個(gè)亞型市場(chǎng)-HER2陽(yáng)性乳腺癌、激素受體陽(yáng)性乳腺癌、三陰性乳腺癌。

       肝癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌的藥物都進(jìn)入了臨床晚期，有望在未來(lái)數(shù)年內(nèi)相繼上市。

       糖尿病市場(chǎng)上，最熱門(mén)的SGLT-2抑制劑脯氨酸恒格列凈搭配豪森今年上市的長(zhǎng)效GLP-1激動(dòng)劑，恒瑞未來(lái)市場(chǎng)可期。

       **市場(chǎng)上，占據(jù)半壁江山的七氟烷加上馬上獲批上市的瑞馬唑侖，未來(lái)可期。

       總結(jié)

       仿制藥時(shí)代，在遍地仿制淘金的背景下，恒瑞重金買(mǎi)下了抗癌藥異環(huán)磷酰胺專利權(quán)，開(kāi)啟了自己的創(chuàng)新道路。

       創(chuàng)新藥時(shí)代，眾多藥企開(kāi)始意識(shí)到創(chuàng)新的重要性，早期臨床管線如雨后春筍般涌現(xiàn)。而在數(shù)十年的高投入下，恒瑞研發(fā)管線早已進(jìn)入了成熟期，捷足先登成為了行業(yè)的研發(fā)一哥。

       此外，恒瑞研發(fā)管線環(huán)環(huán)相扣、各自藥物互為犄角之勢(shì)，聯(lián)合用藥在后期市場(chǎng)放量上優(yōu)勢(shì)明顯。恒瑞的成功、研發(fā)的成功專線、靶點(diǎn)的選擇……都值得我們每個(gè)制藥人學(xué)習(xí)。

       參考：

       1、 藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       2、 米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)

       3、 恒瑞公司財(cái)報(bào)