斯芬克斯之謎——Ⅱ期結(jié)腸癌的輔助化療

       一直以來(lái)，包括NCCN和ESMO在內(nèi)的各大指南，并不常規(guī)推薦AJCC分期Ⅱ期的結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療，AJCC是最常用也是最能反應(yīng)腫瘤預(yù)后的分期工具，Ⅱ期結(jié)腸癌通常認(rèn)為預(yù)后較好，但既往研究顯示，根據(jù)第7版AJCC分期，Ⅱ期結(jié)腸癌的5年生存率，尤其是ⅡB 期和ⅡC期不及ⅢA期和ⅢB期，出現(xiàn)了異乎常理的生存結(jié)果。與之相應(yīng)的是20年前在5-氟尿嘧啶（5-FU）時(shí)代，就已有Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療究竟是否獲益以及獲益多少的研究，時(shí)至今日仍未得出完全明確的結(jié)論。2019 ASCO年會(huì)的教育專(zhuān)場(chǎng)，來(lái)自加拿大的Sharlene Gill教授、美國(guó)的Jeffrey Meyerhardt教授 和Christine Veenstra教授共同追溯了Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療探索的歷史、影響治療選擇的因素（風(fēng)險(xiǎn)分層）以及基因檢測(cè)對(duì)輔助治療選擇的影響。

       一份常見(jiàn)病例引發(fā)的思考

       69歲女性，橫結(jié)腸癌術(shù)后4周，病理提示腫瘤細(xì)胞分化差，檢測(cè)了15個(gè)淋巴結(jié)，均為陰性，存在淋巴血管侵犯，無(wú)神經(jīng)周?chē)址?，切緣陰性，病理分期pT3N0。免疫組化顯示MLH1（-），提示為dMMR，術(shù)前CEA正常。這例患者是否應(yīng)行輔助化療？是否應(yīng)行含鉑輔助化療以及化療持續(xù)時(shí)間？如果患者是pMMR，T3N0M0，不具備任何高危因素，是否會(huì)改變治療決定？

       Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療研究發(fā)展簡(jiǎn)史

       奧沙利鉑前時(shí)代

       2004年的一項(xiàng)薈萃分析中，納入7項(xiàng)隨機(jī)研究，共3300余例Ⅱ和Ⅲ期結(jié)腸癌，其中44%為淋巴結(jié)陰性。所有患者中，術(shù)后5-FU輔助化療使得復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降30%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降26%，所有亞組患者均有獲益，無(wú)論年齡、性別、T分期、腫瘤位置和淋巴結(jié)狀態(tài)，但治療獲益程度并不相同，確切原因并不清楚，考慮可能與Ⅱ期結(jié)腸癌中更高比例的dMMR有關(guān)。5年后 ACCENT進(jìn)行的結(jié)腸癌輔助化療的meta分析中，納入18項(xiàng)含5-FU輔助化療的臨床研究，共21000余例患者，34%為淋巴結(jié)陰性，結(jié)果顯示化療患者較單純觀察患者有明顯獲益，8年總生存率改善5%。

       前瞻性研究中最受矚目的是 UK QUASAR研究，所有納入患者均為結(jié)腸癌術(shù)后且無(wú)明確化療適應(yīng)證，1∶1隨機(jī)分入觀察組或含5-FU的輔助化療組，結(jié)果再次證實(shí)化療患者有生存獲益，風(fēng)險(xiǎn)比0.82，轉(zhuǎn)化為5年生存率差別為3.6%，不過(guò)遺憾的是這項(xiàng)研究中只有90% 的患者是Ⅱ期結(jié)腸癌，70%原發(fā)灶為結(jié)腸。

       奧沙利鉑時(shí)代

       根據(jù)以上數(shù)據(jù)，可以明確5-FU輔助化療，Ⅱ期結(jié)腸癌有中等程度無(wú)病生存獲益和潛在總生存獲益，獲益程度在3% ~5%。5-FU基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑（現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療）用作結(jié)腸癌Ⅱ和Ⅲ期的輔助治療獲益又是如何呢？MOSAIC研究中40%患者為Ⅱ期，根據(jù)分期分層結(jié)果顯示，Ⅲ期患者有顯著的5年無(wú)病生存獲益，改善 7.5%，但Ⅱ期患者的5年無(wú)病生存絕對(duì)獲益并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。6年總生存分析顯示，Ⅲ期患者生存率改善4%，而Ⅱ期患者并無(wú)顯著總生存獲益。進(jìn)一步探索性分析攜帶一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素的Ⅱ期患者，風(fēng)險(xiǎn)因素包括T4、穿孔、腸梗阻、分化差、血管侵犯或淋巴結(jié)切除不充分，符合分析條件的患者超過(guò)600例，3年無(wú)病生存率改善7%，5年無(wú)病生存改善仍為7%～8%，但6年總生存獲益非常有限，只有1.7%，不具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

       2004年ASCO指南不常規(guī)推薦Ⅱ期疾病行術(shù)后輔助化療，但對(duì)具有高危風(fēng)險(xiǎn)因素的患者可考慮使用術(shù)后輔助化療，此后ASCO未再就此作出任何修改。ESMO指南最后一次更新是在2012年，同樣不常規(guī)推薦Ⅱ期疾病術(shù)后輔助化療，有高危風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)可考慮。

       何為Ⅱ期結(jié)腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)因素

       這恐怕是每個(gè)結(jié)腸癌專(zhuān)科醫(yī)生最為熟知的內(nèi)容，其中AJCC分組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最廣泛，即ⅡA（T3N0）、ⅡB（T4aN0）和ⅡC （T4bN0），生存結(jié)果研究顯示，T4患者尤其是T4b 患者的生存甚至差于Ⅲ期患者，所以T4一直被認(rèn)為是預(yù)后作用的臨床病理因素。其他經(jīng)ASCO、ESMO和NCCN得到一致認(rèn)可的高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后因素包括分化差（錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者除外）、梗阻、穿孔、淋巴結(jié)切除不充分、淋巴血管侵犯、神經(jīng)周?chē)址负颓芯夑?yáng)性，上述因素均可能影響輔助治療決定。

       還有一些不良預(yù)后因素，但較具爭(zhēng)議性，主要源于不能確定這些因素是否適合獨(dú)立應(yīng)用或是真的具有預(yù)后作用。這些因素包括術(shù)前增高的CEA、腫瘤出芽、淋巴結(jié)內(nèi)孤立轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞、原發(fā)腫瘤位置、缺少 CDX2表達(dá)、pMMR和BRAF突變，目前比較明確的是錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌非常重要。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或是錯(cuò)配修復(fù)缺陷是錯(cuò)配修復(fù)基因胚系突變的林奇綜合征或是錯(cuò)配修復(fù)基因表觀失活（主要是CpG島甲基化）的散發(fā)結(jié)腸癌的必然結(jié)果，此外BRAF突變時(shí)也常見(jiàn)上述改變。Ⅱ期結(jié)腸癌錯(cuò)配修復(fù)缺陷發(fā)生率15%~20%，主要發(fā)生于右半結(jié)腸癌。研究已證實(shí)錯(cuò)配修復(fù)缺陷的良好預(yù)后作用，單獨(dú)手術(shù)治療時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存均良好，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 60%~70%。研究也嘗試明確錯(cuò)配修復(fù)缺陷是否可以預(yù)測(cè)輔助性含5-FU化療的獲益，結(jié)果顯示無(wú)錯(cuò)配修復(fù)缺陷的Ⅱ期疾病可因輔助化療而減少?gòu)?fù)發(fā)，而錯(cuò)配修復(fù)缺陷疾病則無(wú)此獲益，提示 dMMR 是Ⅱ期結(jié)腸癌不可能獲益于5-FU 單藥輔助治療的始動(dòng)因素。

       綜上所述，對(duì)于已切除的Ⅱ期結(jié)腸癌，兩個(gè)最重要的預(yù)后因素是T分期和是否存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷。對(duì)于T3且為錯(cuò)配修復(fù)缺陷者，觀察是合理選擇，不必給予輔助化療。對(duì)于T4疾病或是無(wú)錯(cuò)配修復(fù)缺陷且具有高風(fēng)險(xiǎn)因素者，輔助化療是合理選擇。但對(duì)于ⅡA且無(wú)錯(cuò)配修復(fù)缺陷和其他風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，又該始何進(jìn)行分層治療？基因分層的研究非?；馃幔赡苡兄谥笇?dǎo)這類(lèi)患者的輔助治療。目前已有一些商用基因分層工具，其預(yù)后作用已明確，但對(duì)于能否預(yù)測(cè)輔助治療獲益尚不清楚，因此指南暫未推薦常規(guī)使用基因分層指導(dǎo)Ⅱ期結(jié)腸癌的輔助治療。

       新的預(yù)后和指導(dǎo)治療的工具——基因分層

       究竟如何更好地對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌進(jìn)行分層輔助治療，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）可能對(duì)評(píng)估微小殘留病并指導(dǎo)治療很有幫助。微小殘留病定義為實(shí)體瘤根治性切除術(shù)后、出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)前（影像學(xué)檢查或血清標(biāo)志物陽(yáng)性），持續(xù)存在的微小轉(zhuǎn)移，認(rèn)為是反應(yīng)疾病復(fù)發(fā)的先兆。

       Jeanne Tie教授和其同事進(jìn)行了一項(xiàng)很有意義的研究，這項(xiàng)研究證實(shí)了 ctDNA 的預(yù)后作用，研究中共納入230例Ⅱ期結(jié)腸癌患者，前瞻性隨訪術(shù)后外周血中ctDNA的動(dòng)態(tài)變化，每3個(gè)月一次，共2年。結(jié)果顯示，研究中所有ctDNA陽(yáng)性患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存更差，與ctDNA陰性者相比，風(fēng)險(xiǎn)比18，與前面所述的所有風(fēng)險(xiǎn)分層因素相比，預(yù)后作用更強(qiáng)。未接受化療的Ⅱ期患者中，ctDNA陽(yáng)性者8%，ctDNA陽(yáng)性的預(yù)后作用更強(qiáng)，與ctDNA陰性者相比，風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)28。ctDNA陰性者3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率90%，幾乎所有ctDNA陽(yáng)性者均復(fù)發(fā)。

       那么ctDNA究竟可否用于指導(dǎo)Ⅱ期結(jié)腸癌的輔助治療選擇呢？此外輔助化療是否能將ctDNA陽(yáng)性轉(zhuǎn)化為 ctDNA陰性，使得微小殘留病陰性并有助于改善治療結(jié)果？COBRA研究將對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行探索性嘗試，這是一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期研究，將ctDNA作為預(yù)測(cè)標(biāo)志，所有患者均為通常認(rèn)為無(wú)需輔助化療的低危ⅡA結(jié)腸癌，患者隨機(jī)分入觀察組和干預(yù)組，前者采集ctDNA并進(jìn)行評(píng)估，后者則根據(jù)ctDNA 指導(dǎo)治療，陽(yáng)性者接受6個(gè)月的含奧沙利鉑化療，陰性者觀察。希望這項(xiàng)研究給出答案。

       結(jié)語(yǔ)

       總體而言，目前Ⅱ期結(jié)腸癌根治術(shù)后并不常規(guī)推薦輔助化療，需要個(gè)體化評(píng)估患者可評(píng)估的預(yù)后因素并做出合理治療選擇，主要依據(jù)包括錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)和已明確的臨床病理高風(fēng)險(xiǎn)因素。同時(shí)需牢記治療風(fēng)險(xiǎn)和**作用，也不要忘記對(duì)于患者本身最有意義的獲益以及患者愿意接受的治療風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于pT3N0 且無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)因素患者，觀察是可接受的標(biāo)準(zhǔn)治療，對(duì)于有錯(cuò)配修復(fù)缺陷的患者尤為如此。如需使用化療，對(duì)于pMMR且pT3N0伴一個(gè)或多個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素患者，給予卡培他濱或5-FU 單藥治療，對(duì)于高危 pT4，特別是T4bN0疾病則考慮同時(shí)聯(lián)合奧沙利鉑。期待COB RA研究明確是否可使用液體活檢指導(dǎo)輔助治療，也許會(huì)使ⅡA期結(jié)腸癌的輔助治療選擇更為精準(zhǔn)。