margetuximab為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌后線治療帶來(lái)新選擇

       抗HER-2治療一直是乳腺癌的研究熱點(diǎn)，針對(duì)HER-2的靶向藥物層出不窮。在2019年ASCO大會(huì)報(bào)道了一種新型抗HER-2藥物margetuximab，其在曲妥珠單抗基礎(chǔ)上進(jìn)行了工程化改造，可以更好的實(shí)現(xiàn)ADCC效應(yīng)。在2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)（BOC）暨Best of ASCO （BOA）大會(huì)上，margetuximab治療晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌的SOPHIA研究作為乳腺癌領(lǐng)域的重要進(jìn)展在大會(huì)上分享。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院殷詠梅教授為我們介紹margetuximab的作用機(jī)制以及SOPHIA研究對(duì)臨床實(shí)踐的影響。

       殷詠梅教授、主任醫(yī)師、博導(dǎo)，南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常務(wù)理事 ，CSCO乳腺癌專家委員會(huì)副主任委員，CSCO智慧醫(yī)療專家委員會(huì)副主任委員，CSCO患者教育專家委員會(huì)候任主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療乳腺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤免疫治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)常委，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究委員會(huì)常委，中國(guó)宋慶齡基金會(huì)腫瘤醫(yī)療及產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟副理事長(zhǎng)，吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)腫瘤醫(yī)學(xué)部常委。

       margetuximab的作用機(jī)制不同于其他抗HER-2抗體

       殷詠梅教授：在2019年的BOC暨BOA大會(huì)的乳腺癌專場(chǎng)上，我分享的第一項(xiàng)研究是抗HER-2治療領(lǐng)域的新藥——margetuximab治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的研究，該藥在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上對(duì)Fcγ受體（FcγR）進(jìn)行工程化改造。我們知道，曲妥珠單抗分為兩個(gè)部分，一個(gè)部分為FAB段，其可以和HER-2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的胞外HER-2區(qū)域結(jié)合，從而阻斷信號(hào)通路傳導(dǎo)；另外一個(gè)結(jié)構(gòu)部位，就是FC段，可以和免疫細(xì)胞，像NK細(xì)胞上面的受體結(jié)合，從而活化受體，導(dǎo)致ADCC效應(yīng)。免疫細(xì)胞，如NK細(xì)胞，有活化型受體和抑制型受體。通過(guò)工程化改造抗體的FC段，可以使其僅活化NK細(xì)胞上的活化型受體，激活她們的功能；同時(shí)可以抑制抑制型受體的功能，使抗HER-2單抗的效應(yīng)更強(qiáng)。此外，抑制型受體和活化型受體，有不同的基因型。如激活型受體CD16A的基因多態(tài)性不同，與FC段結(jié)合的能力也有所不同。經(jīng)過(guò)改造后的margetuximab可以進(jìn)一步提升對(duì)結(jié)合能力弱的受體的結(jié)合能力，效應(yīng)更強(qiáng)。SOPHIA研究就是試圖從CD16A的基因分型上預(yù)測(cè)抗HER-2治療療效的前瞻性研究。

       解讀SOPHIA研究結(jié)果，margetuximab為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線以后治療帶來(lái)新選擇

       殷詠梅教授：2019年ASCO大會(huì)期間SOPHIA研究的公布，引發(fā)了大家的關(guān)注。十多年來(lái)，晚期患者的抗HER-2治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。在CLEOPATRA研究中，既往沒(méi)有接受過(guò)曲妥珠單抗治療的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌，接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶治療后，獲得了前所未有總生存時(shí)間延長(zhǎng)，迄今為止已經(jīng)隨訪了8年，仍然有相當(dāng)一部分患者存活，奠定了雙靶抗HER-2在晚期一線治療的地位。在晚期二線抗HER-2的治療上，T-DM1對(duì)比拉帕替尼和卡培他濱獲得了更好的PFS和OS數(shù)據(jù)。因此，T-DM1作為晚期二線抗HER-2的標(biāo)準(zhǔn)治療，地位非常牢固，無(wú)論國(guó)外還是國(guó)內(nèi)指南，均將其作為二線治療推薦。

       晚期二線之后的抗HER-2治療，目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案，臨床可以選擇一些小分子的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），也可以采用margetuximab這樣經(jīng)過(guò)工程化處理的抗體。就SOPHIA研究而言，從數(shù)據(jù)上來(lái)看，尤其是采用CD16A基因分型去預(yù)測(cè)抗HER-2治療的療效，非常值得關(guān)注。CD16A 158F等位基因?yàn)镕F或FV的患者，較VV型患者，有更好的PFS和OS數(shù)據(jù)，盡管目前OS數(shù)據(jù)還不是很成熟。安全性方面，經(jīng)過(guò)工程化改造之后的margetuximab抗體和曲妥珠單抗相比，沒(méi)有帶來(lái)更多的不良反應(yīng)，這也是在二線之后我們選擇藥物方面非常關(guān)注的。眾所周知，二線之后的部分患者，他們的身體條件已經(jīng)不如一線治療和二線治療。margetuximab治療引發(fā)的胃腸道、血液學(xué)毒副反應(yīng)并沒(méi)有增加，這是其亮點(diǎn)。預(yù)期在今年年底，總生存數(shù)據(jù)會(huì)公布，我們期待對(duì)于那部分CD16A FF或FV基因型人群而言，總生存能夠獲益，為晚期三線抗HER-2治療帶來(lái)更好的標(biāo)準(zhǔn)方案。

       多項(xiàng)研究給患者帶來(lái)生存獲益的同時(shí)，不應(yīng)忽視患者生存質(zhì)量

       殷詠梅教授：2019年ASCO公布了多項(xiàng)關(guān)于HER-2陽(yáng)性乳腺癌的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。摘要編號(hào)為1001的PHENIX研究，由江澤飛教授牽頭、國(guó)內(nèi)20多家醫(yī)院共同參與的臨床試驗(yàn)，入組既往接受過(guò)紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療進(jìn)展的患者，對(duì)比吡咯替尼（pyrotinib） 卡培他濱與卡培他濱單藥的療效。這項(xiàng)臨床研究入組人群與摘要編號(hào)1000、1002的臨床試驗(yàn)有所不同，納入部分一線、二線治療的患者，這些患者僅接受過(guò)曲妥珠單抗治療，不同于margetuximab和neratinib相關(guān)的兩項(xiàng)研究入組患者接受至少兩線抗HER-2治療。

       在療效方面，無(wú)疑三項(xiàng)臨床研究的試驗(yàn)組相較于對(duì)照組均獲得PFS的改善。在PHENIX研究中，與卡培他濱單藥相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組PFS延長(zhǎng)7個(gè)月（IRC評(píng)估PFS，11.1個(gè)月vs 4.1個(gè)月，HR=0.18，95%CI 0.13~0.26，P<0.001），同時(shí)這項(xiàng)研究的亮點(diǎn)是，卡培他濱進(jìn)展之后采用吡咯替尼單藥治療的患者，PFS仍達(dá)到5.5個(gè)月，ORR達(dá)到38%(95%CI 26.7%~49.3%)。NALA研究的入組人群和SOPHIA研究類似，用于二線之后的患者。這部分人群既往接受過(guò)曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或者T-DM1的治療。在二線抗HER-2治療之后，分別選擇neratinib聯(lián)合卡培他濱（使用loperamide治療腹瀉）或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，結(jié)果顯示neratinib聯(lián)合卡培他濱優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。但不可忽視的毒副反應(yīng)是，三級(jí)以上腹瀉發(fā)生的比例較高。經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后，僅有4%左右的3~4度腹瀉患者停止治療，絕大多數(shù)的患者仍可以接受治療?？傮w而言，在晚期患者的后續(xù)治療上，追求臨床獲益固然重要，但也要兼顧患者生活質(zhì)量。我們不僅希望患者可以活得更長(zhǎng)，也希望她們能夠活得更好，這也契合了2019年ASCO大會(huì)的主題“Caring for Every Patient，Learning from Every Patient”。