超越淀粉樣蛋白和tau蛋白，阿爾茨海默病臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)入多元化時(shí)代

       全球目前有接近5000萬(wàn)阿爾茨海默?。ˋD）患者，而隨著世界人口的老齡化，據(jù)估計(jì)AD患者的數(shù)目在2060年將幾乎翻三倍，達(dá)到1.4億。如果創(chuàng)新有效療法能夠?qū)D發(fā)病時(shí)間延緩5年，到2050年，它們可能將患者的數(shù)目和護(hù)理這些患者的社會(huì)負(fù)擔(dān)降低40%。

       然而，在AD藥物研發(fā)的戰(zhàn)場(chǎng)上，挫折遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于成功。今年3月，渤健的抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體aducanumab在3期臨床試驗(yàn)中因?yàn)榀熜?wèn)題提前終止試驗(yàn)。在后期臨床試驗(yàn)中，基于Aβ假說(shuō)的治療方法紛紛“折戟沉沙”，讓業(yè)界人士也在不斷反思。我們對(duì)AD致病機(jī)理的理解是否存在偏差？

       今日，阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation，ADDF）發(fā)布了2018年阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)報(bào)告（2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report）。從這款報(bào)告中我們看到了一個(gè)可喜的研發(fā)趨勢(shì)：處于臨床開(kāi)發(fā)階段的102種在研AD療法中，大多數(shù)（74%）靶向Aβ和tau蛋白以外的創(chuàng)新靶點(diǎn)。超過(guò)半數(shù)的在研療法處于2期臨床試驗(yàn)中 （數(shù)據(jù)截至2018年10月3日）。今天藥明康德的內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這一報(bào)告的精彩內(nèi)容。

       在研療法的靶點(diǎn)趨向多元化

       報(bào)告指出，目前有超過(guò)220個(gè)治療AD的臨床研究，包括102種改變疾病進(jìn)程的潛在治療方法。74%的潛在療法聚焦于Aβ和tau蛋白以外的創(chuàng)新靶點(diǎn)。而其中的一個(gè)主要方向是與衰老生物學(xué)（aging biology）相關(guān)的多種靶點(diǎn)。

       我們知道對(duì)于大多數(shù)AD患者來(lái)說(shuō)，年齡是患病的風(fēng)險(xiǎn)因子。因此，理解衰老的大腦為何更容易患上AD，以及將從衰老生物學(xué)中發(fā)現(xiàn)的科學(xué)洞見(jiàn)轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新療法，將成為未來(lái)AD藥物研發(fā)的重心之一。

       今年年初在Neurology發(fā)表的一篇綜述表明，衰老會(huì)導(dǎo)致炎癥水平升高，自噬活動(dòng)和清除錯(cuò)誤折疊蛋白能力的下降，線粒體和新陳代謝障礙，神經(jīng)突觸丟失和功能失常，以及心血管障礙和表觀遺傳學(xué)變化等多種身體變化。針對(duì)這些導(dǎo)致大腦更為脆弱的變化，多項(xiàng)在研療法已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。

       在102種潛在療法中，63%的療法已經(jīng)進(jìn)入2期臨床階段，意味著這些療法通過(guò)了最初的安全性檢測(cè)，它們治療AD的療效正在接受檢測(cè)。如上所述，針對(duì)與衰老相關(guān)的不同靶點(diǎn)的療法在2期臨床試驗(yàn)中占據(jù)了主要位置。其中，與神經(jīng)保護(hù)（neuroprotection）和神經(jīng)突觸活性相關(guān)的療法總共有35種，占所有處于2期臨床階段在研療法的54%。學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)/非營(yíng)利組織和中小型生物科技公司在研發(fā)AD療法方面做出了重大貢獻(xiàn)。79%的2期臨床試驗(yàn)和70%的3期臨床試驗(yàn)由這些研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。

       除了這102種潛在療法以外，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)還在檢驗(yàn)15種減輕患者癥狀的在研療法。AD患者除了認(rèn)知能力下降以外，還可能出現(xiàn)失眠、抑郁、煩躁、情緒激動(dòng)等**癥狀。緩解這些癥狀對(duì)改善AD患者和護(hù)理人員的生活質(zhì)量至關(guān)重要。

       在患者出現(xiàn)AD癥狀之前進(jìn)行干預(yù)，預(yù)防AD癥狀的出現(xiàn)也是防治AD的重要一環(huán)。有些人的家族史或者基因組信息等因素顯示他們患上AD的風(fēng)險(xiǎn)升高。對(duì)于他們來(lái)說(shuō)，提早干預(yù)可能降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前有14款預(yù)防性療法處于臨床試驗(yàn)階段。

       開(kāi)發(fā)可靠生物標(biāo)志物是助力新藥研發(fā)的關(guān)鍵

       報(bào)告特別強(qiáng)調(diào)了生物標(biāo)志物在AD療法研發(fā)中的重要性。隨著在研療法開(kāi)始靶向Aβ和tau蛋白以外的創(chuàng)新靶點(diǎn)，我們更需要客觀、精確、具有可重復(fù)性的生物標(biāo)志物來(lái)衡量體內(nèi)生理過(guò)程的變化。生物標(biāo)志物的重要性已經(jīng)在其它領(lǐng)域中得以證實(shí)。以心血管疾病為例，最常用的生物標(biāo)志物是血檢中的血清膽固醇水平。這一簡(jiǎn)易測(cè)試不但能夠發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)患者，而且可以指導(dǎo)對(duì)療法的選擇，它的出現(xiàn)給心血管疾病的治療帶來(lái)革命性的變化。

       過(guò)去，對(duì)AD的診斷通常使用在醫(yī)生診所進(jìn)行的認(rèn)知能力檢測(cè)。然而這些檢測(cè)不能完全確診AD，因?yàn)檎J(rèn)知能力下降是多種癡呆癥的表現(xiàn)。而且，檢測(cè)結(jié)果受到多種主觀和客觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果變化很大。

       新一代的診斷手段與認(rèn)知能力檢測(cè)相結(jié)合，能夠更準(zhǔn)確地對(duì)患者進(jìn)行診斷。它們包括使用PET掃描成像技術(shù)檢測(cè)患者大腦中的Aβ沉積，以及使用脊椎穿刺收集腦脊液，并檢測(cè)其中的Aβ和tau蛋白水平。

       這些檢測(cè)手段可以更準(zhǔn)確和客觀地監(jiān)控患者體內(nèi)生物標(biāo)志物的變化，從而為評(píng)估在研療法的效果提供重要信息。例如，如果在研療法旨在降低Aβ水平，那么PET成像和腦脊液檢測(cè)可能在早期臨床試驗(yàn)中用于判斷療法是否生效，防止無(wú)效的療法進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)。它們同時(shí)可以用于篩選加入臨床試驗(yàn)的患者，降低患者群的異質(zhì)性，同時(shí)保證加入臨床試驗(yàn)的患者最可能從療法中獲益。

       然而，目前的創(chuàng)新診斷手段由于可及性和侵入性等原因得不到廣泛的應(yīng)用。而且，隨著更多在研療法靶向Aβ和tau蛋白以外的其它靶點(diǎn)，我們需要全新的生物標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)像炎癥、線粒體功能等生理過(guò)程的變化。

       阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)在2018年，與微軟創(chuàng)始人比爾·蓋茨（Bill Gates）先生宣布和亞馬遜（Amazon）創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官杰夫·貝佐斯（Jeff Bezos）先生等人，聯(lián)合建立了資助發(fā)現(xiàn)早期診斷AD方法的診斷加速器（diagnostic accelerator）研究基金。這一項(xiàng)目支持多種新一代早期診斷方法的開(kāi)發(fā)，其中包括血檢和使用數(shù)字科技開(kāi)發(fā)的非侵入性診斷技術(shù)。

       AD治療的未來(lái)：個(gè)體化醫(yī)療

       在癌癥治療領(lǐng)域，腫瘤學(xué)家可以基于患者攜帶的特定基因突變或者生物標(biāo)志物來(lái)選擇個(gè)體化療法。報(bào)告指出，因?yàn)锳D發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，影響AD發(fā)病因素的多樣性以及患者遺傳背景的異質(zhì)性，單一療法可能無(wú)法有效治療所有患者。個(gè)體化療法的治療策略能夠讓醫(yī)生可以根據(jù)患者的特征來(lái)選擇合適的療法。例如，炎癥生物標(biāo)志物水平升高的患者可能更適用于接受降低大腦炎癥的療法，而出現(xiàn)大腦淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)但是沒(méi)有異常炎癥表現(xiàn)的患者可能需要使用其它類型的療法。開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物是進(jìn)行個(gè)體化療法的前提。

       展望未來(lái)，報(bào)告表示，隨著我們對(duì)AD病理解的逐步深入和正確工具的開(kāi)發(fā)，我們將能夠更好地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，將在研療法更快地帶給患者。在更多種療法和生物標(biāo)記物的帶動(dòng)下，我們將迎來(lái)“為正確的患者選擇正確的療法”的個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代！