Science：抗感染蛋白還可以感知非感染細胞中的蛋白質(zhì)錯誤折疊，神經(jīng)退行性疾病又見曙光

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來源：生物探索

2019-07-11

蛋白質(zhì)折疊是蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的基礎，對蛋白質(zhì)的功能至關(guān)重要。錯誤的蛋白質(zhì)折疊會導致包括如帕金森癥、阿爾茨海默癥和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等非傳染性神經(jīng)退行性疾病。但目前的治療，以帕金森氏癥為例，其治療的重點是尋找和清除蛋白沉積，而不是在這些蛋白沉積之前修復細胞缺陷。

近日，多倫多大學的研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)了宿主細胞抵抗細菌感染的免疫機制，同時發(fā)現(xiàn)被稱為血紅素調(diào)節(jié)抑制劑(HRI)的蛋白質(zhì)通過感知并相應錯誤折疊蛋白對該過程起著至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究發(fā)表在《Science》雜志上。

“我們發(fā)現(xiàn)先天免疫功能本質(zhì)上是蛋白質(zhì)支架的一種機制，它在細菌感染時第一時間做出有效反應非常重要，”多倫多大學實驗醫(yī)學、病理生物學和免疫學教授Stephen Girardin說。“但我們也發(fā)現(xiàn)，同樣的機制對其他細胞中的蛋白支架和沉積也很重要，這為神經(jīng)退行性疾病和其他疾病的研究開辟了前景。”

實踐是檢驗真理的唯一標準

研究人員對HRI的研究已經(jīng)超過30年，但主要是在紅細胞疾病的背景下進行的。該論文的第一作者Mena Abdel-Nour說:“這種蛋白質(zhì)存在于哺乳動物體內(nèi)的所有細胞中，一直被認為是一種廣泛的或混雜的傳感器。但是，相對于模式識別分子和淀粉樣結(jié)構(gòu)的形成，它被忽視了。在我們相信我們所看到的之前，我們不得不在幾個不同的途徑上測試它的作用。”

Abdel-Nour和他的同事開發(fā)了一種新技術(shù)來研究HRI的影響。他們采用了多倫多大學醫(yī)學和病理學教授Jeffrey Lee實驗室的生物化學分析方法，從蛋白聚合物中區(qū)分正常折疊和錯誤折疊蛋白。但由于細胞分析受限，因此大部分的研究只能在試管中進行。

基于分析結(jié)果，研究人員表示，在細菌感染期間，HRI會觸發(fā)并協(xié)調(diào)其他形成更大蛋白復合物之間的連鎖反應。這個更大的群體或“信號體”會放大炎癥反應，引起抗菌反應。不僅如此，HRI還可以調(diào)節(jié)其他細胞類型的蛋白質(zhì)折疊。

早期臨床前數(shù)據(jù)顯示，HRI可以預防帕金森病中出現(xiàn)的神經(jīng)退行性變。“從理論上說，我們可能會找到產(chǎn)生HRI保護作用的分子，從而實現(xiàn)真正意義上的治療。”Abdel-Nour說，他計劃從事生物技術(shù)和衛(wèi)生保健顧問的相關(guān)工作。

進一步研究

Girardin說他致力于與神經(jīng)科學家合作進行這項研究，他剛剛收到了一筆支持這項研究的研究經(jīng)費。“我們關(guān)注帕金森病是因為它對人類健康非常重要，因為它的特征是細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)沉積，所以它可能是測試這種新途徑的完美模型。”

研究人員表示接下來的研究計劃包括對蛋白質(zhì)錯誤折疊過程中HRI及其相關(guān)復合物的生化研究，以及對神經(jīng)退行性疾病的動物模型研究，以進一步驗證該發(fā)現(xiàn)。

參考資料：

[1] Infection-fighting protein also senses protein misfolding in non-infected cells

[2] The heme-regulated inhibitor is a cytosolic sensor of protein misfolding that controls innate immune signaling

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