血栓，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，易致死致殘。近幾十年，科研人員一直在努力地尋找著理想的“抗栓-抗凝-溶栓”藥物。凝血酶，作為凝血瀑布中的重要組成，同時連帶血小板相應(yīng)生理功能，將其視為有效靶點(diǎn)，為幾代人的研究重點(diǎn)?；诖?，已有相關(guān)抑制劑成功上市，且直至今日，仍有許多藥物處于臨床當(dāng)中，本文將主要介紹凝血酶抑制劑已上市的3大品種，即達(dá)比加群酯、阿加曲班、比伐盧定。
達(dá)比加群酯（dabigatranetexilate）
一種β-丙氨酸非肽類直接凝血酶抑制劑，分子質(zhì)量為628，前體藥物，口服經(jīng)胃腸吸收后，在肝 臟中轉(zhuǎn)化為具有抗凝血酶活性的達(dá)比加群。德國Boehringer Ingelheim公司開發(fā)研制，其商品名為Pradaxa，2008年4月在德國和英國率先上市，2010年10月被美國FDA批準(zhǔn)上市。
口服達(dá)比加群酯在5～30mg/kg之間具有劑量相關(guān)的抗凝作用，同時具有時間相關(guān)性，血藥濃度在口服0.5～2h時達(dá)峰，多次給藥3d后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，半衰期為12～14h，隨著年齡增長，半衰期延長。達(dá)比加群酯主要的排泄途徑是腎 臟排泄，一些殘余藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合形成乙酰葡萄糖醛酸經(jīng)膽汁排除，所以腎機(jī)能不全的病人應(yīng)減少服用劑量。
市場方面，近5年達(dá)比加群酯全球銷售額均在10~20億美元之間，屬重磅炸 彈藥物，市場整體比較平穩(wěn)，詳情見下圖。
國內(nèi)注冊申報：2011年，原研公司勃林格殷格翰的產(chǎn)品獲批進(jìn)口；2013年，國內(nèi)藥企南京華威、齊魯安替、連云港宏創(chuàng)、江蘇豪森、齊魯制藥、天津漢瑞、四川海思科、重慶醫(yī)工院、正大天晴、山東羅欣、四川青木、成都新恒、重慶圣華曦、成都苑東、桂林南藥、陜西步長、貴州益佰、江西國藥、辰欣藥業(yè)，相繼申報仿制；但截至目前，國內(nèi)尚無批產(chǎn)企業(yè)。
阿加曲班(Argatroban)
化學(xué)合成的低分子精氨酸衍生物，相對分子質(zhì)量527，結(jié)構(gòu)式包含精氨酸-哌 啶-喹啉組成的三角架結(jié)構(gòu)，以非共價可逆的方式結(jié)合于凝血酶的活性中心，晶體結(jié)構(gòu)研究顯示，阿加曲班的疏水部分與凝血酶活性位點(diǎn)臨近的疏水口袋發(fā)生了相互作用。
阿加曲班以靜脈注射的方式給藥，初始劑量為2μg/(kg/min)，10h在血漿中達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在血液中大約有54%與血漿蛋白結(jié)合，半衰期約39～51min，不受年齡、性別和腎功能的影響。阿加曲班在肝 臟代謝，通過膽汁糞便排出，腎功能不全時不需要減量，但肝功能不全時應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)測，并適當(dāng)減量。
市場方面，由于適應(yīng)癥和使用方式的限制，該品種并未成長為重磅炸 彈疾病藥物；全球銷售峰值出現(xiàn)在2011年，銷售額不到2.4億美元，而近5年的銷售額均＜1億美元；在心血管藥物領(lǐng)域，尤其是抗栓-抗凝領(lǐng)域，不屬于“大品種”。
國內(nèi)注冊申報，除天津藥物研究院的阿加曲班品種，早在十幾年前獲批生產(chǎn)外，已有數(shù)十家藥企注冊申報（大部分以老6類注冊申報），但至今均未批產(chǎn)；這些企業(yè)當(dāng)中，包括許多國內(nèi)知名藥企，如正大天晴、揚(yáng)子江藥業(yè)、山東羅欣、石藥集團(tuán)，等。
比伐盧定（bivalirudin）
合成二十肽，由Medi-cines公司研發(fā)，相對分子質(zhì)量2180，早在2000年12月15日經(jīng)FDA批準(zhǔn)，用于經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)患者。比伐盧定與凝血酶的結(jié)合是可逆的，結(jié)合后很容易被凝血酶斷開Arg3-Pro4之間的肽鍵，使凝血酶的催化活性很快恢復(fù)，所以它的半衰期只有20～25min。比伐盧定主要經(jīng)肽酶降解后清除，部分以原型經(jīng)腎排泄。
比伐盧定被認(rèn)為具有諸多優(yōu)點(diǎn)：專一性強(qiáng)，特異性直接抑制凝血酶活性，且對血栓結(jié)合的凝血酶也有抑制作用;半衰期短，可逆性的凝血酶抑制作用，凝血效果可以被預(yù)測;被內(nèi)源性多肽酶降解，可安全用于腎功能損傷患者，輕度腎功能損傷患者不需調(diào)整治療方案，抗凝防栓安全有效。但也存在多項(xiàng)缺陷，如治療窗口狹窄，嚴(yán)重出血明顯增加，由于多肽結(jié)構(gòu)的特殊性只能靜脈給藥，造成臨床應(yīng)用上諸多不便。
市場情況：自上市至今，比伐盧定并未成長為抗栓-抗凝領(lǐng)域的重磅炸 彈級別藥物，原研公司的產(chǎn)品在2014年的銷售額為6.36億美元（峰值），而近三年的銷售額急劇下滑，在剛剛過去的2018年，銷售額僅為610萬美元。
國內(nèi)該品種的注冊申報情況：2006年，中國人民解放軍總醫(yī)院、成都圣諾、北京優(yōu)博藥業(yè)、上海蘇豪逸明、西安新通藥業(yè)、深圳萬樂藥業(yè)、海南中和藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、常州四藥制藥、深圳信立泰、杭州泰格、沈陽藥大藥業(yè)、昻彪制藥，相繼注冊申報；其中，深圳信立泰（2011）和江蘇豪森（2014）獲批生產(chǎn)。
小結(jié)
雖然，凝血酶抑制劑在抗栓-抗凝領(lǐng)域，市場方面不及P2Y12受體拮抗劑的氯吡格雷、替格瑞洛，也不及近年火熱的Xa抑制劑利伐沙班、阿哌沙班，但不可否認(rèn)的是，凝血酶在整個抗栓-抗凝領(lǐng)域中的地位，還是值得關(guān)注的。且從國內(nèi)藥企注冊分布也可以看出，該靶點(diǎn)及其抑制劑絕非小眾。但需要客觀評價的是，憑借靶點(diǎn)的生理功能位置，及這么多年的藥物開發(fā)表現(xiàn)來看，雖然今天我們看到的達(dá)比加群酯、阿加曲班、比伐盧定為我們所熟知，但該靶點(diǎn)后續(xù)開發(fā)出更好的藥物，并非易事。
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