PD-1拔得頭籌，研發(fā)管線還有17個產(chǎn)品，君實下一個藥將落在哪里？

       2018年12月17日，NMPA宣布首個國產(chǎn)PD-1抗體藥物特瑞普利單抗注射液獲批上市。在PD-1國產(chǎn)首藥的激烈競爭中，君實生物（以下簡稱：君實）拔得頭籌。一時間，大量報道布天蓋地，什么時候生產(chǎn)、什么時候銷售、定價多少各類推測頻出。

       相比外界的追捧，君實內(nèi)部卻顯得頗為淡定，“對我們來說這是遲早會發(fā)生的事情，并不算是驚喜。”回憶起當日，君實CEO李寧博士如往常一樣在公司開會、處理日常事務，似乎這是平常的一天。

       他用頗有哲理的比喻告訴動脈網(wǎng)，這就像一棵種了很多年的樹，你知道它會開花，會結(jié)果，一切只是時間問題。當特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）注冊臨床試驗結(jié)束，君實向NMPA遞交上市申請，李寧就知道藥品獲批上市是沒有什么問題的。臨床研究設計時，他們預計產(chǎn)品的有效率會在傳統(tǒng)治療的1倍以上，即高于15%，而臨床結(jié)果顯示，拓益的客觀緩解率達17.3%，疾病控制率達57.5%，1年生存率達69.3%，完全不亞于同類進口藥。有效且安全的臨床數(shù)據(jù)給了他們很大的信心。

       而能夠第一個拿到PD-1的上市批件，除了研發(fā)上的沉淀與執(zhí)行力以外，君實還趕上了藥政改革的東風。“PD-1是符合臨床需求的產(chǎn)品，審批速度比較快。”但對君實而言，PD-1并不是全部。除了PD-1,公司現(xiàn)有管線中還有十多個源頭創(chuàng)新產(chǎn)品，覆蓋PD-1、PD-L1、BTLA等腫瘤治療新靶點，以及PCSK9、Blys、IL-17A等免疫治療藥物。PD-1產(chǎn)品上市后，君實繼續(xù)圍繞“創(chuàng)新驅(qū)動”與“患者可及”，通過源頭創(chuàng)新與合作引進形成互補，增加管線的強度?？梢哉f，PD-1只是君實故事的開始。

       做出中國自己的創(chuàng)新藥，從PD-1開始

       2012年12月，君實在上海張江的一間不到300平米的實驗室起步，跨越大洋在中、美設立研發(fā)中心，逐步組建起一支具有免疫學術(shù)與抗體產(chǎn)業(yè)雙重背景的核心研發(fā)與管理團隊。他們在一起討論要把真正的創(chuàng)新藥帶到國內(nèi)，第一個選定的產(chǎn)品就是PD-1。

       2012年5月，BMS第一次公布了PD-1的試驗數(shù)據(jù)，引起業(yè)界震動。在這之前，PD-1對大家而言更像是一個傳說，沒人知道好不好。此后BMS和默沙東的PD-1產(chǎn)品先后上市，國內(nèi)的幾家企業(yè)也開始布局，君實、信達、恒瑞是第一梯隊的企業(yè)。恒瑞、百濟立項只比君實略晚，再加上排在后面的幾十位、上百位競爭者，君實意識到時間非常緊迫。

       幸而，他們趕上了藥政的變化，加入ICH、加速審評，這樣的環(huán)境為創(chuàng)新企業(yè)減輕了科學研究以外的負擔。再加上創(chuàng)始團隊中有財務和融資的專家，君實得以免除后顧之憂，專注在科學和臨床上的突破，一路猛沖。僅僅6年時間，君實的PD-1產(chǎn)品拓益經(jīng)歷了馬里蘭、舊金山研發(fā)中心“千里挑一”的篩選和評估，臨床研究者與入組患者的驗證，中國藥政部門的加速審評，終于在2018年12月17日獲得上市批準。

       創(chuàng)立君實時，團隊的愿望是研發(fā)出效果更好、花費更低的新藥。李寧透露，拓益定價前，君實做了幾百個相關人員的調(diào)查，通過這樣的方式去了解PI、醫(yī)生、KOL，以及患者最能接受的價格。“一方面考慮后續(xù)臨床研究的投入，一方面考慮藥物可及，所以這一定是一個‘接地氣’的價格。”他這樣表示。

       2019年1月7日，君實公布了拓益的最終定價，加上慈善援助，患者一年用藥的花費相當于進口藥價的20%左右。而進口藥在中國的定價已是全球，“這是從來沒有過的先例，可以說打破了進口新藥的定價規(guī)律。”中國創(chuàng)新藥能夠影響到進口藥的定價，這讓李寧感到很欣慰。

       為了更好的可及性，君實已開始推進醫(yī)保相關工作，此前拓益剛被納入珠海市補充醫(yī)保。“我們將盡全力配合國家的號召，希望拓益能夠惠及更多病人。”李寧對此很有信心。據(jù)了解，今年的醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整結(jié)果可能會在10月公布。

       拓益的適應癥拓展也正在進行中。目前君實在中、美、新加坡等多國開展了覆蓋14個瘤種的三十多項臨床試驗。其中關鍵注冊臨床試驗共有14個。鼻咽癌和尿路上皮癌已臨近上市申報階段，其他正在進行的12個三期臨床研究中，包括4個肺癌相關適應癥，以及肝癌、食管癌、乳腺癌、黑色素瘤等。李寧透露，他們希望在今后3到4年中，每一年都有新的PD-1適應癥獲批。

       考慮到未來PD-1藥物獲批適應癥的擴展帶來的患者需求增加，以及管線上其他藥物的生產(chǎn)需求，君實生物于2017年啟動了位于上海臨港的第二個單克隆抗體生產(chǎn)基地建設，并獲得上海市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)項目支持。該項目預計在2019年底建成，2020年初投產(chǎn)，建成后產(chǎn)能將提升至蘇州生產(chǎn)基地的10倍，可達到3萬升以上。

       看好聯(lián)合治療，用創(chuàng)新突破創(chuàng)新

       作為上市公司，君實每個季度都要進行路演。在與券商機構(gòu)的對話中，他們意識到大家對君實的關注度遠超從前，也對公司有著更多的期待。而要滿足這些期待，除了繼續(xù)推進產(chǎn)品市場化、推進醫(yī)保，他們還需要在研發(fā)上取得更多突破，用更大的創(chuàng)新來突破創(chuàng)新。

       李寧告訴動脈網(wǎng)，盡管PD-1已經(jīng)在多個瘤種的治療上取得重大突破，但其單藥治療實體瘤的有效率在20%左右，仍有待提高。君實希望除了PD-1單藥以外，他們能夠找到合適的聯(lián)用方案，提升腫瘤治療的有效率，同時克服PD-1單藥療法的耐藥性。在這一方面，PD-1聯(lián)合治療是重要方向。

       在君實正在進行的14個關鍵注冊臨床試驗中，絕大多數(shù)是聯(lián)合療法。這些聯(lián)合都是基于PD-1與一些已知的抗腫瘤藥或治療方式聯(lián)合，比如聯(lián)合靶向治療、化療等。

       “PD-1聯(lián)合治療將是腫瘤治療的有效方向。從策略角度來說，基于全球范圍內(nèi)已有的數(shù)據(jù)選擇適應癥和聯(lián)合治療方案，或者用兩款已經(jīng)上市的產(chǎn)品進行組合，我們可以更快地將其推向臨床，惠及更多患者，從市場的角度來說也可以達成適應癥的快速擴展。”李寧表示。

       但這個策略并不能解決所有問題，即使標準的聯(lián)合治療能夠在一定程度上提高有效率，但還是在50%左右，“要有更高標準的話，就需要不同的創(chuàng)新。”李寧認為，他們需要做一些沒有人做過的創(chuàng)新，選擇與PD-1抑制劑有互補作用的新領域產(chǎn)品。在這一層面，君實自主研發(fā)的BTLA與PD-1的聯(lián)合治療是一大亮點。

       2019年4月，君實研發(fā)的有關針對B-和T-淋巴細胞衰減因子(BTLA)的重組人源化單克隆抗體注射液臨床試驗獲得FDA批準，這是全球范圍內(nèi)首個進入臨床試驗階段的BTLA抗體。在此基礎上，君實的檢查點抑制劑創(chuàng)新管線，已從同類創(chuàng)新向全球首創(chuàng)進軍。

       據(jù)透露，目前君實已經(jīng)在美國著手BTLA單藥、PD-1與BTLA聯(lián)合治療研究。基于在BTLA臨床研究上的優(yōu)勢，君實有望在PD-1與BTLA聯(lián)合療法上實現(xiàn)全球領先。

       當然，自主研發(fā)的產(chǎn)品外，合作也是必要的，“這個市場很大，一家公司的力量是不夠的。”2019年6月25日，君實生物發(fā)布公告稱與華海藥業(yè)控股子公司華奧泰生物簽訂了《藥物技術(shù)轉(zhuǎn)讓與合作開發(fā)合同》。根據(jù)合同約定，君實生物同意以9000萬元從華奧泰生物受讓阿瓦斯汀單抗生物類似藥（項目代號”HOT-1010”）的現(xiàn)有研發(fā)成果及其后續(xù)技術(shù)支持。

       阿瓦斯汀是重組的人源化單克隆抗體，可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細胞表面的受體（Flt-1和KDR）結(jié)合。原研藥物貝伐珠單抗主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和晚期、轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性非小細胞肺癌的靶向生物藥，2018年全球收入70億美元（3%+）。

       同期宣布的還有君實生物與美國創(chuàng)新生物藥企Anwita簽署《股份購買協(xié)議》和《許可協(xié)議》。根據(jù)協(xié)議，君實可以在中國開發(fā)及商業(yè)化Anwita的創(chuàng)新產(chǎn)品IL-21融合蛋白。IL-21是一種活性細胞因子，可刺激先天性和適應性免疫細胞的激活，如自然殺傷細胞及細胞**T細胞，君實將其引進旨在作為單一藥物或與其他治療藥物聯(lián)合開展治療研究。

       “Anwita的IL-21是再工程化的白細胞介素（IL），它的安全性高、**較低，且有效性會被保留甚至更高。從機理上，IL-21與PD-1、BTLA具有聯(lián)合的可能性，可增強腫瘤殺傷作用，提升有效率。”李寧解釋道。

       當然，無論是受讓HOT-1010還是引進IL-21，君實的目的都旨在增加管線的強度，而非僅僅是為了長度。“管線引進的目的是配合現(xiàn)有的源頭創(chuàng)新產(chǎn)品形成互補作用。”李寧對此表示。比如受讓阿瓦斯汀類似藥，就是因為君實此前的臨床試驗中有PD-1與VEGF聯(lián)用被證實比較有效。

       除了引進和受讓，他們還與十多家本土藥企進行了聯(lián)合治療相關的合作，涉及多個首創(chuàng)新藥，李寧認為這樣的探索是非常有意義的，有可能在這樣的合作中尋找出更安全有效的聯(lián)合治療方案。

       “首先會考慮與我們產(chǎn)品的協(xié)同性，也就是在機理上有一定科學依據(jù)的產(chǎn)品”談及合作產(chǎn)品如何挑選，李寧這樣表示。他認為，聯(lián)合治療不僅僅是要發(fā)揮單藥的療效，更應該是一個“1+1>2”的過程。

       不僅如此，除了國內(nèi)合作，君實還與美國超過30家腫瘤醫(yī)院建立了臨床研究合作，其設立在馬里蘭與舊金山的研發(fā)中心也時常與海外高校實驗室、藥廠進行臨床前藥物機理方面的探索性研究。他們在2018年宣布了與德克薩斯大學休斯頓健康科學中心合作的靶點發(fā)現(xiàn)項目，與和記黃埔、貝達、加科思的臨床合作項目也在海外同步進行。

       盡管目前定位國內(nèi)市場，但從創(chuàng)立時，君實便定位自己要做一家國際化公司。“藥物研發(fā)是不分國界的。”李寧如是說到。

       不止腫瘤、不止免疫

       腫瘤免疫占據(jù)了君實目前業(yè)務中舉足輕重的部分，但我們注意到，在君實的年報中，“腫瘤免疫”業(yè)務卻被悄悄改成了“腫瘤”業(yè)務。我們不由得好奇，這是否意味著君實戰(zhàn)略方向的重大調(diào)整。

       管線中，新引進的PI3K和CDK抑制劑都屬于靶向治療而非腫瘤免疫產(chǎn)品。李寧認為，將免疫二字去掉透露出的信號是君實的產(chǎn)品線將會更加寬廣，“君實不僅僅是一家PD-1公司，也不僅僅是一家腫瘤免疫公司。”

       當然，免疫治療仍然將是業(yè)務重點，能從免疫治療中受益的不止是腫瘤患者。君實的非腫瘤產(chǎn)品管線覆蓋了治療慢性疾病、自身免疫與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫學藥物。李寧透露，目前已有三個非腫瘤產(chǎn)品進入臨床階段，包括BlyS（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、PCSK9（高血脂癥），以及修美樂生物類似藥。IL17A（銀屑病、類風濕性關節(jié)炎）的臨床申請剛于6月底獲得NMPA受理。

       截至目前，君實生物的研發(fā)管線共有17個產(chǎn)品，包括13項創(chuàng)新生物藥、3項小分子產(chǎn)品和1項生物類似藥。絕大多數(shù)產(chǎn)品由君實生物自己“源創(chuàng)”。源頭創(chuàng)新，即有能力進行藥物前期開發(fā)的新靶點發(fā)現(xiàn)和驗證，意味著更高的藥物研究水平，更大的的藥物發(fā)現(xiàn)與成功可能性，更廣泛的疾病領域覆蓋范圍。

       “具備早期的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)能力，我們的創(chuàng)新就是‘有源之水’，可源源不斷。”李寧表示，“‘源創(chuàng)’讓我們更能掌握產(chǎn)品的特性，對后續(xù)提高臨床研究的效率和成功率有很大幫助。”