血友病基因療法收官 F8大戰(zhàn)一觸即發(fā)

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-07-09

今天BioMarin宣布將利用其A型血友病基因療法Valrox的一/二期臨床數(shù)據(jù)和部分三期臨床數(shù)據(jù)在今年年底申請加速審批上市。這個叫做Gener8-1的三期臨床20患者中有17位VIII號因子(F8)可以評價，其中8位23-26周F8水平中值超過40 IU/dL。據(jù)專家估計這個產(chǎn)品明年中期有望成為首款上市的A型血友病基因療法，預(yù)計價格在200-300萬美元。排名第二的Spark并入羅氏受到FTC的盤查、可能與血友病市場壟斷潛力有一定關(guān)系，該收購將推遲到明年。Sangamo與輝瑞的SB-525也公布了一些早期數(shù)據(jù)，四位高劑量患者有二位觀察24周F8水平超過50 IU/dL，另外兩位因觀察時間較短（<10周）沒有達到這個水平、但增長趨勢與前兩位患者當(dāng)年類似。Uniqure也公布了B型血友病基因療法AMT-061的早期數(shù)據(jù)，三位患者用藥36周的IV因子水平平均達到正常值的45%。

藥源解析

血友病是個罕見病里的常見病，市場總值在100-200億美元。標(biāo)準(zhǔn)療法既昂貴又不方便，成為新療法的爭奪焦點。羅氏的雙特異抗體Hemlibra是一個主要突破，這也是收購Spark被FTC盤問的原因，但部分患者產(chǎn)生藥物中和抗體是個麻煩事。雖然血友病治療窗口較大（有些正常人有150%的F8也沒有凝血障礙），但RNAi藥物Fitusiran因為凝血事件曾被叫停臨床試驗。現(xiàn)在有上面提到的幾家基因療法公司都有望在幾年內(nèi)進入市場，所以BMRN盡量提前上市以獲得首創(chuàng)主動權(quán)。賽諾菲前年斥資116億收購的BIVV有一個改良F8制劑BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)在一個一/二期臨床顯示半衰期比rFVIII本身延長近兩倍、使用會更方便，算是個微量創(chuàng)新。

SB-525數(shù)據(jù)看著不錯，令今天SGMO股票一度上揚17%、BMRN下滑2%。但這畢竟是個很小試驗的早期數(shù)據(jù)，Valrox在24周時F8水平也差不多這個水平，但從30周開始有所下滑。幸好后面三年下滑放緩、現(xiàn)在似乎穩(wěn)定在20%左右。SB-525這個試驗有10個患者、4個劑量，只有劑量療效明顯、其它三個劑量F8水平只有輕微改善。但高劑量也有一例嚴重低血壓事件和一例轉(zhuǎn)氨酶升高、雖然都沒有太嚴重后果。Valrox的優(yōu)勢是已有高劑量患者觀察時間達到3年，雖然F8水平比巔峰時期有所下降但20%正常水平仍足以維持0%的年化出血率（ABR）、超過這個療效難度很大。BMRN另一個不容忽視的優(yōu)勢是生產(chǎn)設(shè)施?；虔煼ú煌趥鹘y(tǒng)藥物，大規(guī)模生產(chǎn)、配送還是一個重要技術(shù)障礙。SB-525的一個優(yōu)勢是免疫原性較低不用使用甾體激素預(yù)防免疫反應(yīng)，而Spark的SP8001早期臨床使用了激素、療效也不如另外兩個產(chǎn)品。

除了遞送這個主要技術(shù)難題，基因療法因其不可逆性所以要求對干擾的生物過程有深刻理解、這也限制了這個領(lǐng)域的前進速度。基因療法現(xiàn)至少在低懸果實領(lǐng)域已經(jīng)進入成熟期，如可以局部較低濃度給藥的眼科和中樞神經(jīng)。血友病是個治療窗口較大疾病，而且有個高活性天然變異F8可以利用。肝細胞可以表達F8、遞送效率不比太高也可以表達足夠水平的F8，這令系統(tǒng)給藥有了足夠的窗口。其它組織疾病如DMD難度可能要更大，因為需要一定比例肌肉細胞有一定比例的基因療法進入才能有功能性改善。營養(yǎng)肌蛋白也超過AAV的載藥能力，但最近輝瑞和Sarepta的微營養(yǎng)肌基因療法效果都不錯。不過窗口可能非常有限，Sarepta和Solid遇到過高劑量的毒副反應(yīng)。

基因療法有望大批量進入疾病治療，據(jù)統(tǒng)計現(xiàn)在全球有80幾個體內(nèi)、體外基因療法在三期臨床研究階段。這雖然為很多沒有任何治療手段的疾病提供了一針治愈的機會，但也對支付體系形成巨大壓力。一萬SMA患者用200萬美元的藥物可以承受，但如果數(shù)十個這樣產(chǎn)品進入市場會令支付部門愛莫能助，現(xiàn)在就已經(jīng)有保險公司抵制Zolgensma?；虔煼ㄒ@得高價不僅要有暫時顯著療效，還要顯示長期穩(wěn)定療效。對于有標(biāo)準(zhǔn)療法的疾?。ㄈ缪巡。┗虔煼ú粌H要有療效區(qū)分、這個區(qū)分還要與成本差異成比例。并不是所有產(chǎn)品都能達到這些標(biāo)準(zhǔn)，事實上最早上市的幾個基因療法已經(jīng)基本退出市場。

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