從技術(shù)審評角度分析藥品研發(fā)的立題依據(jù)

       自2015年仿制藥一致性評價政策一錘落地。大批知名企業(yè)開始布局市場容量大的產(chǎn)品，如“苯磺酸氨氯地平片”、“阿莫西林膠囊”、“鹽酸****片”等。而后，隨著近幾年招標(biāo)采購模式的轉(zhuǎn)變，過評藥品確實受到各省優(yōu)待，如直接掛網(wǎng)、優(yōu)先使用等。彼時，國內(nèi)仿制藥企業(yè)走向競爭白熱化階段。但招標(biāo)價格聯(lián)動機(jī)制的迅速興起，過評藥品在價格上“優(yōu)勢”并不大，這讓國內(nèi)企業(yè)意識到，仿制藥市場盈利的黃金期正在逐漸消逝，而創(chuàng)新藥才是企業(yè)搶占市場的核心籌碼。由此，藥品研發(fā)就成了各大藥企投資的首要項目，而研發(fā)基本思路和基本策略、立題依據(jù)等要素直接決定藥品經(jīng)濟(jì)價值、技術(shù)價值的關(guān)鍵。

       鑒于此，作為北京培優(yōu)創(chuàng)新醫(yī)藥生物科技有限公司科學(xué)總監(jiān)、首席咨詢師張哲峰教授在“2019中國醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展大會暨第四屆中國醫(yī)藥研發(fā)?創(chuàng)新峰會”上從技術(shù)審評角度分析藥品研發(fā)的立題依據(jù)，并對當(dāng)下改良型創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行了具體的分析。

       1.藥品研發(fā)的基本思路和基本的策略

       2015年出臺的化學(xué)藥品注冊分類改革方案，這個方案可以說當(dāng)前做藥品研發(fā)、藥品評價的法規(guī)性的指導(dǎo)性的文件，在這個文件當(dāng)中，實際上對創(chuàng)新藥、改良藥，以及仿制藥做了一個重新的定義。這個新的定義在內(nèi)涵和外延上和國際上更加的接軌，比如說對新藥來講，一定是一個全球性，是國內(nèi)外都沒有上市一個新的化合物，更重要的體現(xiàn)在臨床治療方面，新藥應(yīng)該是解決新適應(yīng)癥治療的問題。比如改良型新藥，其強(qiáng)調(diào)了臨床優(yōu)勢，改良的變化。而仿制藥對原研藥在臨床治療方面，具有可替代性。

       所以，對于藥品的研發(fā)來講，關(guān)鍵要素就4個字：新、同、優(yōu)、實。在藥品的研發(fā)、藥品的注冊申報，有3個基本的類型：創(chuàng)新、改良和仿制，不同類別研發(fā)的目標(biāo)不同、研發(fā)的特點不同的，研發(fā)的基本的思路也是不同的，比如說創(chuàng)新藥，其研發(fā)目標(biāo)一定是要解決臨床方面還沒有解決的臨床需求，一定是基于臨床的需求開發(fā)的。在這個目標(biāo)下，我們需要考慮的問題，如研發(fā)思路和研發(fā)策略？明確某個適應(yīng)癥在目前的治療中確實存在未被滿足的需求，在研發(fā)產(chǎn)品多大的劑量、多長的療程才能滿足？這些研究都是需要逐步的探索性的研究，動物實驗、動物模型是不是提示了這樣的信息？

       同時，一個新的化合物，首次進(jìn)入人體，能夠帶來一定的治療作用。但也不可避免的會帶來一些副作用、**反應(yīng)，這種**反應(yīng)在多大的劑量下什么樣的人群，有什么措施規(guī)避它？這些研究也是通過逐步的臨床研究實現(xiàn)的。再比如，研發(fā)產(chǎn)品在療效方面的表現(xiàn)如何，和現(xiàn)有的治療方法相比是不是效果更好？在不良反應(yīng)方面的表現(xiàn)是什么樣子？哪些是預(yù)料之中的、哪些是預(yù)期之外的、哪些潛在的不良反應(yīng)沒有發(fā)現(xiàn)？這些考量均需要進(jìn)一步的，或者是上市之后還要密切觀察的。并且，這些獲益和風(fēng)險的綜合評估將決定產(chǎn)品是否可以藥品可以批準(zhǔn)上市，及市場效益如何。

       相對的，于仿制藥而言，則完全是另外一種情形。長期以來，原研在臨床上的花費(fèi)很高，患者的獲得感不強(qiáng)。所以，將大量同療效的、價格較低的仿制藥推向臨床，是每個國家對仿制藥的要求。仿制藥研發(fā)的目標(biāo)就是要替代原研產(chǎn)品，在臨床上使用。則仿制藥的研發(fā)的思路和策略應(yīng)該說是一個對比的研究思路，要替代原研產(chǎn)品，和原研產(chǎn)品對比物質(zhì)基礎(chǔ)、對比質(zhì)量特征，只有具備了相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，一致的質(zhì)量特征，才可以在臨床上替代原研產(chǎn)品。那么，在仿制藥與原研的對比性的研究中，如遵循什么樣的原則，針對什么樣的適應(yīng)癥，什么樣的劑量，什么樣的療程在治療的過程中需要哪些關(guān)注，這些信息非常重要，但對于仿制藥不需要重復(fù)研究這些內(nèi)容，它可以直接參考原研藥的部分研究信息。所以仿制藥的研究策略實質(zhì)就是橋接、對比。而創(chuàng)新藥完全不同，創(chuàng)新藥是探索性的逐步推進(jìn)的研究思路，綜合權(quán)衡的策略評估它的上市的必要性。

       再來說說改良藥。改良同樣也是基于臨床需求，在現(xiàn)有的藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良、改進(jìn)和提升，以解決這個藥物在臨床使用方面的部分問題。這種研發(fā)是在以上市產(chǎn)品的基礎(chǔ)上做的改良，有些研究信息，不需要企業(yè)再重新研究，如活性成分、安全性、有效性等。同時，可以引用原研數(shù)據(jù)做改良研發(fā)。所以，改良藥在研究的過程中具有一些優(yōu)勢，無論在研發(fā)的哪個階段，臨床前、臨床的各期實驗中成功率都比創(chuàng)新藥、比生物藥高很多。并且，從臨床的價值方面來講，改良創(chuàng)新要更具有明顯的臨床優(yōu)勢，這是開發(fā)者在經(jīng)濟(jì)收益上所看重的。再者，從全球研發(fā)背景來看，開發(fā)新分子、新機(jī)制、新靶點非常困難，而成功率非常低，回報率、持續(xù)的時間非常長。所以，相對于新分子的創(chuàng)新，這種改良創(chuàng)新越來越受歡迎。尤其是國內(nèi)的制藥企業(yè)，改良性的創(chuàng)新是一個極具潛力的方向。

       改良性創(chuàng)新的研究思路、研究策略，實際上是探索性研究和對比性研究綜合的運(yùn)用，通過對比性的研究來求證改良后的產(chǎn)品和被改良的藥物有哪些方面的功能。一般地，劑型不同會導(dǎo)致血藥濃度、活性成分等在體內(nèi)分布、吸收不同。所以，藥物在做改良時，要評估改良性創(chuàng)新的立題、研發(fā)思路需要從這些方面考慮，即改良的目標(biāo)是什么？改良和改進(jìn)的風(fēng)險在哪里？這種風(fēng)險是不是控制？通過什么樣的方式控制？應(yīng)該控制在什么限度、范圍才合理？這是改良創(chuàng)新方面的一個基本的思路和基本的策略。

       2.關(guān)于研發(fā)的立題目的和立題依據(jù)的討論

       研發(fā)的立題目的和立題依據(jù)是建立在對藥品研發(fā)的基本思路和策略有一個非常清晰地了解。做藥的企業(yè)要明白，創(chuàng)新藥的立足點和出發(fā)點一定是基于臨床需求來開展的。創(chuàng)新一定是針對某個目的，創(chuàng)新不是目標(biāo)，而是一個手段，是要達(dá)到這個目的的手段。在研發(fā)立題之前，對疾病和治療現(xiàn)狀要有一個了解，如目標(biāo)適應(yīng)癥它的特點是什么？流行病學(xué)的情況特征是什么？針對某個疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療手段的效果怎么樣？臨床治療的現(xiàn)狀是什么？現(xiàn)有的治療手段還有哪些缺陷？此外，對開發(fā)產(chǎn)品的作用機(jī)制、安全有效性等方面來評估確定立題目的、立題依據(jù)。

       以上考量中，臨床需求是研發(fā)的立題目的和立題依據(jù)的關(guān)鍵。然而，哪些具體的情況才可以理解為滿足了為有效解決的臨床需求，比如說對于缺乏治療手段或無有效的治療手段的罕見病領(lǐng)域，其必然存在臨床需求；對于一般疾病無有效治療，或治療效果不理想、安全性存在問題的藥物，其也存在開發(fā)的空間。還有一些新發(fā)現(xiàn)的疾病，及藥物療效方面或安全性方面存在嚴(yán)重問題等亟需解決臨床需求的目的，均是研發(fā)立題的重要因素。

       接下來，在確定臨床需求之后，如何判斷它？評價的標(biāo)準(zhǔn)是什么？這是需要考慮的重要問題。比如現(xiàn)有的藥物療效不好，臨床迫切需要療效更好的藥物滿足臨床需求。鑒于這種情況下，開發(fā)更優(yōu)效的產(chǎn)品，或者是基于新理論的創(chuàng)新藥，其滿足臨床需求的認(rèn)可度比較高。另外，對于罕見病，嚴(yán)重威脅生命的，難以治療的疾病。企業(yè)所研發(fā)的產(chǎn)品，只要表現(xiàn)有效，比安慰劑要好，患者在使用產(chǎn)品之后有相當(dāng)?shù)氖找?，其也可認(rèn)定為滿足臨床需求。

       在對產(chǎn)品的研發(fā)立題上，非臨床方面得到的信息也是非常關(guān)鍵的。比如非臨床安全性研究當(dāng)中，**反應(yīng)的劑量、不發(fā)生**反應(yīng)的的劑量、的劑量等評估立題的參考因素。但同時，由于機(jī)體各異性，綜合評估動物實驗給出的信息不能夠支持進(jìn)入人體實驗的。

       仿制藥研發(fā)目標(biāo)是臨床可替代，它的立題一定是要參考其上市基礎(chǔ)、上市年代、上市的國家、疾病譜等具體情況。還有結(jié)合產(chǎn)品上市的獲益風(fēng)險權(quán)衡，因為早期的獲益權(quán)衡比和實際或有不一樣的價值。另外，從產(chǎn)品的處方特點來考慮，這種立項、這種技術(shù)、這種特點能不能實現(xiàn)原研產(chǎn)品的替代，也是值得關(guān)注的問題。

       針對改良創(chuàng)新的產(chǎn)品來說，其改良的基礎(chǔ)可靠性，上市的時間、地區(qū)等等，改良之后的優(yōu)勢，是不是解決了產(chǎn)品目前臨床上的不足？答案是，對原研、對被改良的藥品來講，具有優(yōu)勢。但是和目前對疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療比較，是否仍具有優(yōu)勢？值得思考。雖然對被改良的產(chǎn)品有優(yōu)勢，但是被改良得產(chǎn)品已不是主流的治療，治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到主流的治療的效果，這種改良同樣可能也會面臨著一個立題的問題。所以，對于改良會帶的風(fēng)險，及風(fēng)險的控制，也是在改良階段要考慮的一個問題。

       改良的類別一般是對同一個適應(yīng)癥來開展的。分子的改良、分子的優(yōu)化是對被改良化合物前藥的開發(fā)，或者是改變前藥的特征，也是作為改良創(chuàng)新劃分的依據(jù)。比如早前有一個非常典型的案例，即TDR到TAF經(jīng)過后續(xù)的改良使得理化性質(zhì)得到改善，原本停留在血液里大部分的藥物，逐漸進(jìn)入肝 臟，進(jìn)而在肝 臟發(fā)揮藥理作用，減少毒副作用。因此，這樣的改良藥既保持了同樣的治療效果，又大大減少不良反應(yīng)，從機(jī)理上來講它是滿足臨床需求的優(yōu)秀案例。另外，在順應(yīng)性的方面，如某些需要反復(fù)長期多次給藥的慢性疾病，其開發(fā)產(chǎn)品在緩釋作用、精準(zhǔn)治療、釋放行為等方面，能有效地滿足該類疾病的治療需求，則或是一個不錯的研發(fā)方向。