制藥史百億美元品種背后的專利戰(zhàn)爭

       最早由Warner-Lambert公司研制成功，為HMG-CoA還原酶抑制劑，于1997年在美國上市，用于治療高膽固醇血癥和冠心??；2000年，輝瑞公司（當時已有大批關于阿托伐他汀的專利）以824億美元并購Warner-Lambert公司；2004年，阿托伐他汀成為歷史上第一個銷售額過百億美元的藥物（峰值近于130億美元）；專利期銷售額累計超過1300億美元。

       2、核心專利分布

       化合物專利，專利號為US4681893，申請時間1986年5月30日，授權時間1987年7月21日，自藥品上市后，專利最長延長至2010年3月24日。

       晶型專利，專利號為US5969156，最早提交時間為1995年7月17日（即優(yōu)先權日），是一個“臨時專利申請”，1996年7月8日提交了正式專利申請，專利期限從正式專利申請日起20年至2016年7月8日；另外加上兒科保護期6個月，專利保護期的最后時間為2017年1月8日。

       2002年7月10日，阿托伐他汀相關的晶型專利在我國授權(申請?zhí)枺?6195564.3，申請日：1996年7月8日)。后經歷無效，一審、二審、直至院，最終被宣布全部無效。

       PS：本案專利的歐洲同族專利EP848705B被Teva和LEK兩個公司提出異議，最終于2009年2月25日因為公開不充分被撤銷了專利權。本案專利的日本同族專利JP3296564B2也在2012年2月15日被宣告無效（2010-800235號）。在美國本土，其美國同族專利US5969156A從1999年授權后紛爭不斷，直到2012年2月6日還有有關該專利的起訴。

       3、國內案件無效過程

       2007年初專利權人（輝瑞）向北京市一中院提起民事訴訟，指控北京嘉林藥業(yè)股份有限公司（以下稱“嘉林公司”）生產和上市銷售的仿制藥“阿樂”侵犯了該專利權（原研藥為輝瑞公司的“立普妥”），后原告因證據不足而不得不撤回起訴。

       2007年6月至2008年5月，嘉林公司以及張楚（公益訴訟）先后三次就該阿托伐他汀鈣I型晶體專利權向國家知識產權局專利復審委員會提出無效宣告請求。

       復審委組成了擴大的5人合議組審理此案，兩次開庭口頭審理此案，并于2009年中旬作出第13582號審查決定，認定本專利說明書沒有對專利保護的水合物晶體發(fā)明做出清楚、完整的說明，因而宣告其全部無效。

       專利權人不服第13582號審查決定，向北京一中院提起行政訴訟，嘉林公司作為第三人參與該訴訟。一審法院經開庭審理，于2010年5月14日作出（2009）一中知行初字第2710號行政判決書，判決維持了第13582號審查決定。

       專利權人不服一中知行初字第2710號行政判決，向北京高院提起上訴，嘉林公司作為第三人參與該上訴程序。在二審法院開庭審理時，專利權人補充提交了一份實驗報告，意在表明，按照說明書中的一般公開和實施例的具體公開內容，能夠制備得到權利要求3限定的、含3摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。二審法院審理后，于2012年5月15日做出高行終字第1489號行政判決書，判決撤銷一審判決、撤銷第13582號審查決定、判決復審委就第ZL96195564.3號發(fā)明專利重新做出無效宣告請求審查決定。

       復審委和嘉林公司都不服高行終字第1489號二審判決，分別向人民法院提起再審申請；為了檢驗實驗報告的實驗方法和實驗結論是否正確，嘉林公司還委托北京國威知識產權司法鑒定中心出具了一份司法鑒定意見書并提交到法院。

       法院經過聽證，于2013年底做出（2013）知行字第16號行政裁定書，裁定本案進入正式提審程序。法院于2015年4月16日作出了（2014）行提字第8號行政判決，此案最終被全部無效。

       4、案件爭議焦點

       本案焦點在于說明書中是否充分公開了本專利保護的含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，主要爭議點有以下：

       1）含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13CNMR是否相同？

       2）根據說明書公開的內容是否能夠確認該I型結晶阿托伐他汀水合物含有1～8摩爾水？

       3）根據說明書公開的內容本領域技術人員能否制備得到所述含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物？

       5、請求人意見

       本領域公知，晶體的結晶水會在晶胞中站位，得到不同的晶胞結構，從而必然得到不同的XPRD圖譜和固態(tài)13CNMR。同時，權利要求1的技術方案在說明書中未得到充分公開；基于類似理由，說明書中也未充分公開權利要求2的技術方案。

       權利要求保護含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其中包括8種I型結晶，但說明書沒有驗證這8種I型結晶水合物具有相同的XPRD和13CNMR，且無論基于說明書的一般性公開還是基于實施例的公開，本領域技術人員都難以制備得到含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。

       說明書僅斷言I型結晶阿托伐他汀水合物能克服無定型的技術缺陷，但未通過定性或定量實驗數據加以證明，而且，所述缺陷的一部分在本發(fā)明中也同樣存在。另，I型結晶是有可能降低生物利用度的。

       6、權利人意見

       請求人認為晶體與不同結晶水的結晶水合物必然具有不同的XPRD的主張不能成立，有證據證明溶劑化和非溶劑化以及含水量不同的晶體可以具有幾乎相同的XPRD。

       本領域技術人員基于說明書的內容可以知道，本專利的X射線衍射圖對應的是I型晶體，其含水量可以在一定范圍內變化，權利要求1要求保護的是含有1~8摩爾水的I型晶體。

       請求人沒有證明水含量不同的晶體其13CNMR必然不同，本領域技術人員根據說明書的內容能夠實施權利要求2的技術方案，因此，權利要求2公開充分。

       說明書公開了本專利含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的結構及其解析數據，公開了其制備方法、制備實施例及其有益效果。有反證表明，水合物晶體中的水可以以結晶水的形式存在，也可以不以結晶水的形式存在，有專家證言證明本專利屬于后者。

       7、無效宣告決定要點

       雖然有證據表明對于個別化合物來說，溶劑化與非溶劑化的結晶會具有幾乎完全相同的XPRD，但本領域中，大多物質的水合物中的水都會在晶胞中占位而產生不同的XPRD。就某種特定水合物晶體而言，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XPRD，在本領域中并沒有統(tǒng)一的教導。另，本專利未提供相應證據。

       權利要求1～3保護的結晶產品是通過其組成(阿托伐他汀，水含量)和微觀結構(XPRD或13CNMR)共同定義的，水含量是其產品組成中必不可少的一部分，但是，說明書中僅聲稱其水含量為1～8摩爾，優(yōu)選3摩爾，但沒有提供任何定性或定量的數據證明其得到的I型結晶阿托伐他汀水合物中確實包含1～8摩爾(優(yōu)選3摩爾)水，即使是體的實施例1也沒有對其產品中的水含量進行測定；而且，從其制備方法的步驟、以及用于表征產品晶型的XPRD和13CNMR數據及譜圖中也無法確切地推知其產品中必然含有水，更無法推知其中的水含量為1～8摩爾(或3摩爾水)。因此，本領域技術人員根據說明書公開的內容無法確認權利要求中保護的產品。

       本案中，制備實施例所記載的制備I型結晶的方法中使用了I型結晶的晶種，該晶種既是制備方法的原料物質之一又是目標產物，這樣的制備方法對于所屬技術領域的技術人員而言無疑是死循環(huán)，無法得到作為原料的I型結晶也不能得到作為目標產物的I型結晶，該制備實施例本身實質上并未公開如何制得I型結晶。

       在這該一般性的制備方法中，某些具體的工藝條件，例如包括結晶操作中最為重要的條件之一~降溫速度，都未提及，需要探索選擇，其間是否需要創(chuàng)造性勞動抑或需要過度勞動不得而知，所屬技術領域的技術人員能否制備得到目標產物是個疑問。事實上，I型結晶確實難以制備得到，根據專利權人所提交的證據，在已有I型結晶作為晶種的情況下，重復實施例1的方法，實施例1記載了加熱至少10分鐘，而專利權人重復時實際加熱10小時以上。根據已有晶種的制備實施例尚且如此難以制備該結晶，況乎沒有晶種缺少具體工藝條件的泛泛制備方法。

       8、院認定

       技術方案的再現(xiàn)和是否解決了技術問題、產生了技術效果的評價之間，存在著先后順序上的邏輯關系，應首先確認本領域技術人員根據說明書公開的內容是否能夠實現(xiàn)該技術方案，然后再確認是否解決了技術問題、產生了技術效果，在不對技術方案本身是否可以實現(xiàn)作出確認的前提下，其與現(xiàn)有技術相比是否能夠解決相應的技術問題，并實現(xiàn)有益的技術效果均無從談起。本案中，二審法院實際并沒有考慮本專利權利要求限定的技術方案的可實現(xiàn)性，而是首先考慮發(fā)明要解決的技術問題，進而考慮與要解決的技術問題相關的化學物理性能參數，該審理思路不當，本院予以糾正。

       沃尼爾?朗伯公司主張本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中水的性質為通道水，在特定的1-8摩爾范圍內變化，不會對XPRD產生影響。對此，本院認為，現(xiàn)有證據表明本領域對于某種物質的水合物中的水到底會不會占位，水的存在或含水量的多寡是否會影響到其XPRD并不存在統(tǒng)一的教導，沃尼爾?朗伯公司應對其上述主張?zhí)峁┳C據予以證明。本專利說明書中僅是聲稱本專利中無水形式和水合形式是等價的，但Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質，沃尼爾?朗伯公司并沒有證據證明。退一步而言，即使如沃尼爾?朗伯公司主張的通道水在水合物中不占位，不影響晶體的XPRD，沃尼爾?朗伯公司也沒有證據證明本專利權利要求所限定的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水屬于通道水。

       沃尼爾?朗伯公司認可本專利說明書中未測定得到的Ⅰ型結晶阿托伐他汀含有多少水，也認可通過本專利說明書公開的圖譜本身不能確定對應的化合物中水的含量，在說明書僅有聲稱性結論的情況下，本領域技術人員無法確認本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物確實含有1到8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水。其次，根據上述嘉林公司提交的證據4和6中對結晶水和水合物的定義，本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中所含水的性質應為結晶水，不是吸附水。但結晶水中還包括了通道水和進入晶格的占位水等，這些不同存在形式的水與晶體結合的緊密程度是不同的，直接決定著這些水分子在晶體中存在的穩(wěn)定性。根據本院查明的本專利說明書的相關記載，滿足嚴格藥物要求和規(guī)格、具有更好的存儲穩(wěn)定性同樣屬于本發(fā)明必須要解決的技術問題，而水合物中含水量和水的存在形式直接影響到上述技術問題的解決。目前沒有證據證明本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中水的具體存在形式，本領域技術人員根據本專利說明書的內容無法確認本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物是否可以解決上述技術問題。綜上，水含量的確認對于確認本專利產品而言是必不可少的，與本發(fā)明要解決的技術問題也密切相關，由于本專利說明書并未對此進行清楚和完整的說明，故不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。

       沃尼爾?朗伯公司在二審中提交天津大學實驗報告和在再審中提交證據7、8均用于證明本領域技術人員根據本專利說明書公開的內容能夠制備得到本專利請求保護的產品。但如上所述，本專利說明書沒有對Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水進行清楚、完整的說明，說明書從根本上已經不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定，即使沃尼爾?朗伯公司提交的上述實驗性證據中最終得到的產品經測量確實為I型結晶阿托伐他汀三水合物，也不能改變本專利不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定的客觀事實。

       綜上，本專利說明書不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定，二審判決撤銷專利復審委員會第13582號決定，適用法律錯誤，依法應予撤銷。依據《中華人民共和國行政訴訟法》第五十四條第(一)項、第六十一條第(二)項和《人民法院關于執(zhí)行＜中華人民共和國行政訴訟法＞若干問題的解釋》第七十六條第一款、第七十八條之規(guī)定，判決如下:一、撤銷中華人民共和國北京市高級人民法院(2010)高行終字第1489號行政判決。二、維持中華人民共和國北京市第一中級人民法院(2009)一中知行初字第2710號行政判決。本案一審案件受理費和二審案件受理費各100元，均由沃尼爾?朗伯有限責任公司負擔。本判決為終審判決。

       參考文獻：

       1. Cortellis

       2.國家知識產權局官網

       3.專利復審委員會官網

       4.專利ZL96195564.3

       5.法（2014）行提字第8號行政判決

       6.《藥物晶型專利保護》

       7.從阿托伐他汀和來那度胺專利訴訟案件獲得的啟示~藥物專利中存在的技術要點隱藏。

       8.降脂藥阿托伐他汀的美國專利保護策略。

       9.阿托伐他汀無效宣告請求案評析。