2019年7月5日，Sangamo/Pfizer公布其在研A型血友病基因療法SB-525最新I/II期Alta臨床數據，最近2名高劑量SB-525（3e13 vg/kg）患者組的凝血因子VIII水平快速升高，且其中1名患者的凝血因子VIII已達到正常水平。本文概述了SB-525 I/II期臨床Alta的最新數據，以及A型血友病候選基因療法Valrox和SPK-8011。
血友病主要分為A型和B型，分別由凝血因子VIII（FVIII）和凝血因子IX（FIX）缺乏或異常引起的凝血障礙，其中A型約占先天性出血性疾病的85%，發(fā)病率大約為B型的4倍。
傳統(tǒng)的血友病治療方法主要為每周多次補充凝血因子，2018年10月FDA批準創(chuàng)新療法--雙抗Hemlibra治療體內不含F(xiàn)VIII的A型血友病患者，但相對于每周/2周/4周1次注射治療的Hemlibra，人們更加期待"一勞永逸"的基因療法。
SB-525是一款由Sangamo和Pfizer合作研發(fā)的A型血友病基因療法，其由攜帶FVIII基因的AAV6載體組成，通過一種專有的、合成的、肝 臟特異性的啟動子驅動轉錄，已被FDA授予孤兒藥、快速通道和再生醫(yī)學先進療法認定。根據今年4月公布的臨床I/II期Alta的中期數據，SB-525展現(xiàn)了劑量相關的FVIII水平增加，并且劑量時（3e13 vg/kg）患者恢復正常水平的FVIII。
2019年7月5日，Sangamo/Pfizer再次公布SB-525臨床I/II期Alta的最新數據，治療24周時前兩后接受3e13 vg/kg SB-525治療的A型血友病患者表現(xiàn)持續(xù)、正常的FVIII水平，后入組的2名患者接受3e13 vg/kg SB-525治療后的FVIII水平快速增加，且其中1名患者的FVIII水平已恢復至正常水平，發(fā)現(xiàn)劑量依賴效應。
Alta是一項開發(fā)標簽的、劑量遞增的I//II期臨床試驗，評價SB-525治療A型血友病的安全性和耐受性，包含4個劑量梯度9e11（n=2）、2e12（n=2）、1e13（n=2）和3e13（n=4）vg/kg，目前共入組10名患者，平均年齡31歲。Sangamo/Pfizer正準備入組第11名患者，預計分至3e13 vg/kg劑量組。
對不同劑量組進行顯色分析表明，SB-525治療A型血友病的療效具有劑量依賴效應，高劑量（3e13 vg/kg）組患者體內的FVIII水平。3e13 vg/kg SB-525組治療第24周時，患者7和患者8的FVIII水平繼續(xù)維持在正常水平。新入組的患者9和患者10，接受3e13 vg/kg SB-525治療后與患者7和患者8保持類似的FVIII增速，且第7周時患者10的FVIII水平已達正常水平。
FVIII水平（IU/dL）
除去上述FVIII水平的增加，治療3周后，3e13 vg/kg SB-525組的4名患者均沒有出現(xiàn)任何流血事件，且僅有1名患者接受了凝血因子替代性治療，但在6名低劑量SB-525組有5名患者出現(xiàn)流血事件。
安全性數據，Alta試驗發(fā)現(xiàn)了與SB-525治療相關的嚴重不良事件。在高劑量3e13 vg/kg患者組，其中一名患者注射SB-525治療6小時后出現(xiàn)3級低血壓和2組發(fā)熱，其他低劑量組均未發(fā)現(xiàn)低血壓事件。
迄今為止，SB-525展現(xiàn)的數據表明其與競爭對手Valrox處于同一起跑線上，Valrox的II期臨床數據顯示高劑量（6e13 vg/kg）治療25周時患者FVIII水平處于60%的正常范圍。
Valrox（valocogene roxaprovec）是Biomarin開發(fā)的一款AVV基因療法，與SB-525作用機理類似，預計在2020年年末獲批。III期臨床GENEr8-1研究中，接受6e13 vg/kg Valrox治療的20名患者中，7例患者在第23-26周時FVIII水平達到40 IU/dL的預先規(guī)定標準，但這一水平要低于2017年一項II期臨床的療效（50-150 IU/dL）。
另外，對該II期臨床的跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，治療3年后6e13 vg/kg Valrox組患者體內FVIII水平下滑到20-30 IU/dL，Biomarin推測8年后患者體內FVIII水平會在5 IU/dL以上。雖然這對于FDA批準Valrox影響不大，但卻很難保住"一次注射，終身受益"的名頭。
6e13 vg/kg Valrox組患者FVIII水平
Sangamo相信SB-525比Valrox具有更好的耐受性，如果僅比較前期的FVIII數據，這點是毋庸置疑的，但還需要用長期數據支持這一點。
A型血友病基因療法共有3位重要玩家，除去上面提到的SB-525和Valrox，還有Spark研發(fā)的SPK-8011，其兩樣是以AAV為載體遞送FVIII的基因療法。就目前的臨床試驗面言，SPK-8011的劑量為2e12 vg/kg，遠低于SB-525和Valrox的劑量；一項入組12名患者的I/II期臨床研究中，2e12 vg/kg SPK-8011組有2名患者出現(xiàn)免疫原性，且該組患者的FVIII未能恢復到50-170 IU/dL的正常水平，僅為30 IU/dL。
如果對SB-525、Valrox和SPK-8011進行排名，Valrox會是第一款獲批的，SB-525可能會以其長期耐受性和無需其他FVIII補充劑的優(yōu)勢后來居上，而SPK-8011目前還處于末位。
參考來源：
1.Two more patients bolster Sangamo's haemophilia A gene therapy
2. Biomarin、Sangamo、Pfizer官網
作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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