2019年6月全球批準(zhǔn)新藥概況

       2019年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準(zhǔn)1個(gè)生物制品和1個(gè)新分子實(shí)體（NME），分別是治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的Polatuzumab vedotin和治療絕經(jīng)前婦女性欲障礙的Bremelanotide。日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)PMDA批準(zhǔn)2個(gè)新分子實(shí)體（NME），分別是治療實(shí)體瘤的Entrectinib和治療急性骨髓性白血病的Quizartinib Hydrochloride。

       表1.2019年6月批準(zhǔn)新藥

       數(shù)據(jù)來自藥渡數(shù)據(jù)庫

       1、Polatuzumab vedotin

       Polatuzumabvedotin于2019年6月10日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，這也是治療該適應(yīng)癥首款免疫化療藥品，商品名為Polivy。其最初由基因泰克（羅氏的子公司）和Seattle Genetics共同研發(fā)，之后日本中外制藥（羅氏控股）獲得了該藥物的研發(fā)授權(quán)。在美國和歐盟，Polatuzumab vedotin均被授予治療DLBCL的孤兒藥資格，并分別被授予突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。另外，治療其它種類非霍奇金淋巴瘤的研究處于臨床二期，以及治療濾泡性淋巴瘤的試驗(yàn)處于臨床一/二期[1]。

       彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)[2]，約占1/3。DLBCL是一種侵襲性腫瘤，幾乎可以在身體的任何部位出現(xiàn)，這種疾病的體征和癥狀可能包括淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、反復(fù)盜汗和體重減輕[3]。通過規(guī)范化治療，絕大部分DLBCL患者可獲得較好緩解，但依然有40%的患者會復(fù)發(fā)，此時(shí)的治療選擇有限，患者生存期很短。據(jù)估計(jì)，在美國，2019年將診斷出25000例新DLBCL病例[4]。

       Polivy是一種靶向CD79B的抗體偶聯(lián)藥物，可與B細(xì)胞表面的CD79B蛋白特異性結(jié)合并釋放化療藥物，對細(xì)胞進(jìn)行殺傷，從而控制癌癥。Polivy被批準(zhǔn)與苯達(dá)莫司汀與利妥昔單抗聯(lián)合使用，治療復(fù)發(fā)和難治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。Polivy是一種靜脈注射劑，每個(gè)單劑量小瓶中含有140 mg的Polatuzumab vedotin-piiq凍干粉。推薦劑量為1.8 mg/kg，與苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合使用，靜脈輸注90分鐘，每21天為一個(gè)療程，連續(xù)使用6個(gè)療程[1]。

       Polivy的獲批基于一項(xiàng)全球性Ib/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)全球性、階段性的隨機(jī)研究，Polivy的療效得到了驗(yàn)證。該試驗(yàn)評估了80名患有復(fù)發(fā)性或難治性DLBCL的患者，他們被隨機(jī)分為兩組，一組接受標(biāo)準(zhǔn)的苯達(dá)莫司汀與利妥昔單抗治療，另一組則額外使用Polivy。研究的主要終點(diǎn)是完全緩解率。試驗(yàn)結(jié)果顯示：在標(biāo)準(zhǔn)治療組，患者的完全緩解率為18%。而在Polivy治療組，這一數(shù)字達(dá)到了40%。此外，在Polivy治療組中取得部分或完全緩解的患者，有64%的緩解持續(xù)時(shí)間超過了半年，超過一年的比例也有近一半（48%）。結(jié)果顯示，這是唯一一個(gè)比該標(biāo)準(zhǔn)療法顯現(xiàn)更高緩解率的隨機(jī)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)[5]。

       2、Bremelanotide

       Bremelanotide由Palatin Technologies公司研發(fā)，AMAG Pharmaceuticals于2017年2月獲得該產(chǎn)品在北美開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家授權(quán)，2017年9月，復(fù)星醫(yī)藥獲得該藥品在中國市場的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。該藥品于2019年6月21日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Vyleesi，用于治療絕經(jīng)前婦女性欲障礙[6]。

       絕經(jīng)前婦女性欲障礙（HSDD）是女性中常見的性功能障礙之一，HSDD的主要表現(xiàn)為性欲降低，同時(shí)帶來**壓力，時(shí)常會影響婦女的情感健康、親密關(guān)系和總體生活質(zhì)量[7]。HSDD的成因與大腦中影響性興奮或抑制的化學(xué)因子的失衡相關(guān)。相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在全球，絕經(jīng)前女性（18～55歲）性欲低下的發(fā)病率約為10%（發(fā)展中國家遠(yuǎn)高于這一水平），僅僅在美國，就預(yù)計(jì)有600萬女性患有性欲低下[8]。

       Vyleesi是一種首創(chuàng)的黑皮質(zhì)素4受體激動(dòng)劑，能夠激活大腦內(nèi)參與人體正常性欲和性欲喚醒反應(yīng)的內(nèi)源性黑皮質(zhì)素通路。需在預(yù)期性行為前至少45分鐘，在腹部或大腿進(jìn)行皮下注射給藥，含量為1.75 mg/0.3mL。也可根據(jù)藥效在不同人身上持續(xù)的時(shí)間及副作用，來決定用藥時(shí)機(jī)?；颊卟荒茉?4小時(shí)內(nèi)使用超過一劑或每月使用超過8劑該藥物，如使用8周后仍無性欲改善應(yīng)停止用藥[6]。

       Vyleesi在美國的獲批是基于該藥在兩個(gè)為期24周的隨機(jī)雙盲和含安慰劑對照的三期臨床試驗(yàn)研究項(xiàng)目中的表現(xiàn)，總計(jì)包括1247名絕經(jīng)前患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，兩項(xiàng)試驗(yàn)都達(dá)到了試驗(yàn)的共同主要終點(diǎn)，接受治療的婦女性欲指數(shù)的評分顯著提高的比例為25%，顯著優(yōu)于安慰劑組（17%），同時(shí)Vyleesi降低了HSDD帶來的焦慮[9]。

       3、Entrectinib

       Entrectinib最初由意大利的醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)Nerviano醫(yī)藥科學(xué)研發(fā)，后來在2013年被授予Ignyta公司獨(dú)家代理權(quán)。2017年12月，羅氏收購了Ignyta，獲得了Entrectinib的研發(fā)權(quán)，2018年7月中外制藥從羅氏獲得了在日本市場獨(dú)家開發(fā)和營銷權(quán)的授權(quán)。Entrectinib于2019年6月18日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Rozlytrek，用于治療神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤。這是迄今為止全球上市的第3款“廣譜”抗癌藥。另一項(xiàng)用于治療ROS1基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的適應(yīng)癥還在接受日本MHLW的審評[10]。

       2014年，F(xiàn)DA認(rèn)定Entrectinib為治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的罕見兒科疾病和孤兒藥；2015年，F(xiàn)DA認(rèn)定其為治療TrkA陽性、TrkB陽性、TrkC陽性、ROS1陽性或ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸直腸癌的孤兒藥。同年，歐盟認(rèn)定其為治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的孤兒藥。2017年5月，F(xiàn)DA認(rèn)定其為治療成人和兒科患者的NTRK融合陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤的突破性療法。2017年7月，F(xiàn)DA認(rèn)定其為治療NTRK融合陽性實(shí)體腫瘤的孤兒藥稱號，同年10月，歐盟認(rèn)定其為優(yōu)先藥物（Priority Medicine，PRIME）。2017年9月，Ignyta宣布FDA已確認(rèn)，針對ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的NDA申請將基于I期ALKA和STARTRK-1試驗(yàn)以及II期STARTRK-2試驗(yàn)；2018年3月，其在日本獲得SAKIGAKE資格(先驅(qū)資格)認(rèn)定[10]。

       NTRK融合陽性腫瘤產(chǎn)生的原因是NTRK1/2/3基因與其它基因融合，導(dǎo)致編碼的TRK蛋白（TRKA/TRKB/TRKC）高度表達(dá)，同時(shí)激活與特定癌癥增殖相關(guān)的信號通路。NTRK基因融合可能出現(xiàn)在多種難治性腫瘤中，包括乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和胰 腺癌等[11]。

       Rozlytrek是一種針對NTRK和ROS1基因融合而設(shè)計(jì)的特異性酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。判斷一個(gè)患者是否適合接受Rozlytrek治療的唯一方法是進(jìn)行分子標(biāo)記物篩查，確認(rèn)其是否攜帶NTRK基因融合。專門針對Rozlytrek開發(fā)的伴隨診斷試劑盒目前也正在接受審評中。該藥品為口服膠囊，每粒含100 mg或200 mg Entrectinib。對于成人，推薦劑量為600 mg/天，對于兒童，每天一次300 mg/m2，但不超過600 mg/天[10]。

       日本此次批準(zhǔn)Rozlytrek基于多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中包括關(guān)鍵II期STARTRK-2研究、I期STARTRK-1研究、I期ALKA-372-001研究，以及在兒童患者中開展的I/II期STARTRK-NG研究的一系列臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。這幾項(xiàng)研究共涉及全球15個(gè)國家的150多個(gè)中心。在關(guān)鍵II期STARTRK-2研究中，納入的是攜帶NTRK1/2/3-ROS1或ALK基因融合實(shí)體瘤患者。結(jié)果顯示，接受Rozlytrek治療患者的客觀應(yīng)答率（ORR，主要終點(diǎn)）為56.9%，并且在10種不同類型的腫瘤（不管基線時(shí)是否有腦轉(zhuǎn)移）中都觀察到了腫瘤縮小，中位的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為10.4個(gè)月（次要終點(diǎn)）。特別需要指出的是，對于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，Rozlytrek的顱內(nèi)ORR也有50%[12]。

       4、Quizartinib Hydrochlorid

       Quizartinib Hydrochloride最初由Ambit Biosciences研發(fā)，于2009年授權(quán)給Astellas，但此合作于2013年終止。2014年11月，第一三共制藥以數(shù)億美元收購Ambit Biosciences獲得Quizartinib。Quizartinib Hydrochloride于2019年6月18日獲PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Vanflyta，用于治療急性骨髓性白血病。在美國，它已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定和快速通道資格。此外，在美國、歐盟均被授予治療AML的孤兒藥資格，在日本被授予治療FLT3突變AML的孤兒藥資格[13]。

       急性骨髓性白血病（AML）是一種進(jìn)展迅速的血液和骨髓癌癥，是日本最常見的成人白血病，每年診斷出約5,500例新發(fā)病例。其特征是癌變白細(xì)胞迅速增長，它們不但不能行使正常功能，而且影響正常血細(xì)胞的生成。癥狀可能包括感覺疲倦，呼吸短促，容易瘀傷和出血，以及感染風(fēng)險(xiǎn)增加。偶爾大腦，皮膚或牙齦可能會擴(kuò)散。作為急性白血病，AML進(jìn)展迅速，如果不及時(shí)治療，通常會在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)致命。AML患者的5年生存率是所有白血病類型中的[14]。

       Vanflyta是一種口服小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，選擇性靶向抑制FLT3。每片含20 mg或者30 mg。起始推薦劑量為30 mg/天，持續(xù)2周，之后60 mg/天[13]。

       Vanflyta在日本獲批基于名為QuANTUM-R的關(guān)鍵性全球3期臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)治療日本患者的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果表明，與挽救化療（salvage chemotherapy）相比，Vanflyta能夠顯著改善患者的總生存率。Vanflyta患者組中位總生存期為6.2個(gè)月，對照組為4.7個(gè)月（HR：0.75， 95% CI：0.58，0.98）。2期研究的數(shù)據(jù)顯示，在中期分析時(shí)，已經(jīng)達(dá)到了預(yù)先指定的符合完全緩解率的主要終點(diǎn)。該研究中Vanflyta的療效和安全性與QuANTUM-R研究中一致[15]。

       第一三共腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人表示，Vanflyta的批準(zhǔn)，使日本患者獲得新的治療方案，并且這種治療方案專門針對疾病的潛在驅(qū)動(dòng)因素，它能夠靶向疾病的分子機(jī)制，與化療相比具有可靠的生存益處[16]。

       參考文獻(xiàn)：

       1. 藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB0522.html (accessed June 2019).

       2.A clinical evaluation of the International LymphomaStudy Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin'sLymphoma Classification Project. Blood. 1997, 89 (11): 3909-3918.

       3. Wiki.https://en.wikipedia.org/wiki/Diffuse_large_B-cell_lymphoma(accessed June 2019).

       4. Drugs. https://www.drugs.com/newdrugs/fda-grants-genentech-s-polivy-polatuzumab-vedotin-piiq-accelerated-approval-adults-previously-4991. html (accessed June 2019).

       5. FDA Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761121s000lbl. pdf(accessed June 2019).

       6.藥渡數(shù)據(jù).http://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0803. html (accessed June 2019).

       7.AMAG官網(wǎng). http://www.amagpharma.com/products/vyleesitm/ (accessed June 2019).

       8.搜狐網(wǎng). https://www.sohu.com/a/322844229_564023 (accessed June 2019).

       9. FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl. pdf (accessedJune 2019).

       10.藥渡數(shù)據(jù).http://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0935. html (accessed June 2019).

       11. Wiki.https://en.wikipedia.org/wiki/Entrectinib(accessed June 2019).

       12. PMDA Database. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/450045_42910D6M1020_1_01 (accessed June 2019).

       13.藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0842. html (accessed June 2019).

       14.Wiki.https://en.wikipedia.org/wiki/Acute_myeloid_leukemia(accessed June 2019)

       15.PMDA Database. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/430574_42910D5F1027_1_01 (accessed June 2019).

       16. 第一三共官網(wǎng). Daiichi Sankyo's VANFLYTA ReceivesApproval in Japan for the Treatment of Relapsed/Refractory FLT3-ITD AML.