在丹尼爾10歲時，他有望成為一名足球運動員，那時他能夠在25分鐘里跑出5公里的距離。兩年后，他的腿突然開始腫脹，出現(xiàn)呼吸困難的癥狀。醫(yī)院診斷丹尼爾心臟周圍有淋巴積液，并且淋巴液還在繼續(xù)滲漏。這就像是在海洋中拯救一條有漏洞的船只。
丹尼爾的男孩雙腿和腹部像是海綿一樣腫脹。他的肺部充滿了積液以至于只能靠著氧氣罐勉強維持生命。在接受了一種西羅莫司（雷帕霉素）的免疫抑制藥物治療后，丹尼爾的情況并沒有好轉(zhuǎn)。費城兒童醫(yī)院（CHOP）兒科肺科專家和應用基因組學中心主任Hakon Hakonarson博士說：“他的情況來越糟糕，死神正在向他招手。”
為了拯救這個脆弱的小生命，醫(yī)護人員利用現(xiàn)有藥物，重塑自身異常淋巴系統(tǒng)。這是一個危及生命的罕見疾病實施精準藥物治療的戲劇性案例。該研究發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
斑馬魚幫忙找到病因
Hakonarson博士和同事認為找到疾病的基因根源才是丹尼爾唯一的希望。中樞導管淋巴異常可能是由幾種基因突變引起的。因此，他們對丹尼爾進行了全外顯子測序。
基因測序結(jié)果顯示，十幾個與淋巴異常相關(guān)的基因看起來都很正常。但是他的X染色體上缺少了一個叫做ARAF的基因。這種基因會產(chǎn)生一種叫做激酶的酶，這種酶能夠?qū)⒎肿犹砑拥郊毎牡鞍踪|(zhì)中。這種物質(zhì)太多會導致細胞過度增殖，以至于發(fā)生癌變。
然而，人們從未發(fā)現(xiàn)ARAF突變與淋巴疾病相關(guān)。為了確定這個基因的缺失是否是丹尼爾患病的的罪魁禍首。科學家們對斑馬魚進行了基因改造，使其攜帶這種突變。
研究人員通過將ARAF突變基因插入斑馬魚的胚胎中來探索其功能。五天內(nèi)，斑馬魚便形成了類似的異常淋巴管。這證明了ARAF突變導致淋巴管過度生長。
Christoph Seiler說：“隨著ARAF基因的突變，這條四分之一英寸長的魚長出了淋巴管，淋巴管不斷地生長，就像丹尼爾的淋巴管一樣。”
老藥新用，黑色素瘤藥物轉(zhuǎn)變戰(zhàn)場
治療ARAF突變的藥物有十種。研究人員將藥物放入水中發(fā)現(xiàn)，斑馬魚在吸收藥物后淋巴管停止擴散，并且沒有對其他部分造成傷害。
這些藥物都是MEK抑制劑，通常用于黑色素瘤患者。盡管醫(yī)生可以為FDA批準的病癥開出藥物，但Hakonarson不愿這么做。他說：“我們不想冒險給孩子服用一種有毒的成人藥物，除非外部專家認為潛在的好處大于風險。”
最終，CHOP腫瘤學團隊的Jean Belasco博士在獲得FDA的同意許可后給丹尼爾使用了名為trametinib的MEK抑制劑。
在開始實驗治療后的兩個月內(nèi)，丹尼爾的呼吸得到改善。開始治療三個月后，他肺部積液開始減少，并且脫離呼吸機開始進行自主呼吸新鮮空氣。MRI顯示他的淋巴管正在重塑。丹尼爾雙腿的腫脹也在逐漸消失。
結(jié)語
這項研究是第一個真正的證據(jù)！它證明了一種藥物可以完全重塑整個器官系統(tǒng)，并為許多患有類似淋巴管流動障礙的患者帶來了希望。
現(xiàn)年14歲的丹尼爾已經(jīng)恢復大部分正?；顒?，例如騎自行車、打籃球以及其他訓練，如舉重和指導足球訓練等。他的母親說：“就在兩年多前，丹尼爾必須在家里依靠輪椅接受輔導?，F(xiàn)在他回到學校和朋友們一起活動。”
參考資料：
[1] Mutation discovery leads to precise treatment for child with severe lymphatic disorder
[2] The boy was dying. Zebrafish helped save his life
[3] ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor
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