Nature：中科院新發(fā)現(xiàn)的代謝小分子調(diào)控能抑制肺癌轉(zhuǎn)移？

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來源：北京義翹神州

2019-07-04

肺癌屬于世界上的“第一大癌癥”，不管是在全世界還是在我國都屬于發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移是肺癌死亡率居高不下的主要因素。

肺癌屬于世界上的“第一大癌癥”，不管是在全世界還是在我國都屬于發(fā)病率和死亡率的癌癥。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移是肺癌死亡率居高不下的主要因素。通過傳統(tǒng)手術(shù)和術(shù)后化療可以控制原發(fā)性腫瘤，但是對轉(zhuǎn)移的腫瘤卻是束手無策。數(shù)據(jù)顯示，超過95%的癌癥死亡是由于腫瘤轉(zhuǎn)移造成的。因此，研究腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制就顯得非常重要。

在近期的Nature期刊上，中科院的研究團(tuán)隊發(fā)表了題為“UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis”的文章，指出尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）除了是尿酸代謝的中間產(chǎn)物，還能夠加速SNAL1 mRNA衰變阻止肺癌轉(zhuǎn)移。這是首次揭示糖醛代謝通路中的小分子代謝產(chǎn)物抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新作用機(jī)制，為肺癌轉(zhuǎn)移的檢測和阻斷提供了新的靶點和生物標(biāo)志物。

惡性腫瘤的重要標(biāo)志之一就是代謝異常。癌癥發(fā)生過程中會造成細(xì)胞內(nèi)多種信號通路的調(diào)控異常。從而影響腫瘤細(xì)胞的代謝，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行重塑，增強(qiáng)其存活和生長能力。獨特的生化微環(huán)境還會進(jìn)一步的影響腫瘤細(xì)胞的代謝類型，進(jìn)而影響腫瘤進(jìn)展以及治療效果。這些異常代謝對腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制還屬于未知狀態(tài)，本次研究第一次發(fā)現(xiàn)了UDP-Glc在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面的獨特功能，提出代謝物調(diào)節(jié)蛋白功能的新模型。

UDP-Glc脫氫酶（UGDH）是尿酸代謝中的一種關(guān)鍵酶，能夠?qū)DP-Glc轉(zhuǎn)化為UDP葡萄糖醛酸。HuR屬于廣泛表達(dá)的RNA結(jié)合蛋白，能夠與許多mRNAs的3-UTR結(jié)合提高其穩(wěn)定性。在本文中，研究人員大學(xué)在表皮生長因子受體（EGFR）激活的條件下，UGDH第473位酪氨酸發(fā)生磷酸化，然后與HuR結(jié)合，并完成UDP-Glc到UDP葡萄糖醛酸的轉(zhuǎn)化，從而減弱UDP-Glc對HuR與SNAL1 mRNA結(jié)合的抑制，增強(qiáng)了SNAL1 mRNA穩(wěn)定性及蛋白表達(dá)。SNAL1 mRNA上調(diào)會啟動上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和肺癌轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)說明UDP-Glc能夠抑制肺癌轉(zhuǎn)移，而UGDH通過增加SNAL1 mRNA穩(wěn)定性促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)UDP-Glc水平與肺癌患者的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)關(guān)聯(lián)。通過比較原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中肺癌組織的UDP-Glc水平，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶中急劇降低，發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的肺癌患者的血液樣本中UDP-Glc水平水平更低。而當(dāng)肺癌組織中UGDH Y473磷酸化水平升高時，發(fā)生肺癌轉(zhuǎn)移的幾率也會提高，患者的預(yù)后也會較差。

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