JAK激酶抑制劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀與前景

       2019年6月27日，NMPA批準(zhǔn)禮來公司的新型JAK激酶抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）用于治療對甲氨蝶呤響應(yīng)不足的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，從而成為繼托法替布之后第二個(gè)獲NMPA批準(zhǔn)的JAK激酶抑制劑。托法替布與巴瑞替尼均已獲英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院（NICE）的推薦，本文即以NICE的相關(guān)意見對托法替布與巴瑞替尼在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中應(yīng)用現(xiàn)狀與前景予以了分析。

       NICE指南推薦用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的藥物匯總信息

       NICE目前推薦生物制品類緩解病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）、托法替布巴瑞替尼、阿達(dá)木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、certolizumab pegol、戈利木單抗、托珠單抗與abatacept (其中，除certolizumab pegol 與abatacept以外的藥物均已獲得中國NMPA的批準(zhǔn)，而且阿達(dá)木單抗、certolizumab pegol、依那昔普、戈利木單抗與英昔利夫單抗是TNF?α抑制劑)聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療對常規(guī)DMARDs聯(lián)合的強(qiáng)化治療響應(yīng)不足的重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。對于符合上述標(biāo)準(zhǔn)但無法服用甲氨蝶呤的患者而言，NICE指南推薦巴瑞替尼、托法替布、阿達(dá)木單抗、certolizumab pegol、依那昔普與托珠單抗單獨(dú)給藥。指南推薦從最便宜的藥物開始進(jìn)行治療，而且治療6個(gè)月后只有符合EULAR的中度響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)才能繼續(xù)治療。

       對于既往至少采用一種TNF-α抑制劑治療無效的患者而言，NICE針對阿達(dá)木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、利妥昔單抗與abatacept與戈利木單抗制訂的技術(shù)評估指南推薦采用生物制品類DMARDs利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。然而，對于禁用利妥昔單抗或因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停用利妥昔單抗的患者而言，NICE則推薦其使用abatacept、阿達(dá)木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、戈利木單抗、托珠單抗、certolizumab pegol或巴瑞替尼聯(lián)合甲氨蝶呤。對于禁用甲氨蝶呤或因不良反應(yīng)而停用甲氨蝶呤的患者而言，NICE的相關(guān)指南則推薦其使用阿達(dá)木單抗、依那昔普、托珠單抗、certolizumab pegol或巴瑞昔布的單藥療法。NICE指南還推薦托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療TNF-α抑制劑或利妥昔單抗均治療無效的患者。

       JAK激酶抑制劑對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的必要性與重要性

       多樣性的選擇對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療至關(guān)重要

       委員會聽取的患者專家意見指出，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種終身的疾病，會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床專家指出，甲氨蝶呤等常規(guī)的DMARDs對于許多患者的療法均不盡如人意，此外，這一疾病有時(shí)候?qū)颊呤褂玫牡谝粋€(gè)生物制品類DMARD的響應(yīng)亦不充分?；颊邔＜遗c臨床專家均指出，在治療途徑中的不同點(diǎn)使用新的治療方案將有助于改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療狀況。臨床專家與患者專家一致認(rèn)為甲氨蝶呤經(jīng)常耐受性欠佳，臨床專家指出，根據(jù)醫(yī)師處方本應(yīng)使用甲氨蝶呤聯(lián)合生物制品類DMARDs的患者中有1/3的患者因副作用而未用藥。因此，委員會認(rèn)為。多樣的選擇對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療至關(guān)重要。

       托法替布與巴瑞替尼為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者提供了一種具有潛在積極性的新的治療選擇

       臨床專家強(qiáng)調(diào)指出，托法替布是一種作用機(jī)制不同于生物制品類DMARDs的新型治療方案。臨床專家還指出，選擇性抑制JAK1與JAK3將會影響到類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中涉及的多種細(xì)胞因子。臨床專家認(rèn)為，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的種類藥物的不良反應(yīng)特征存在有細(xì)微的差別，但JAK激酶抑制劑類藥物的不良反應(yīng)不會影響專家向患者開具這一類藥物處方的愿望。而患者專家則指出，JAK激酶治療所帶來的效益可能會大于不良反應(yīng)。臨床專家還指出，托法替布的動力學(xué)作用類似于生物制品類的DMARDs，尤其類似于TNF-α抑制劑類藥物。臨床專家與患者專家另同時(shí)強(qiáng)調(diào)稱，托法替布的口服給藥途徑對于患者與衛(wèi)生系統(tǒng)均能帶來重大獲準(zhǔn)?；颊邔＜覐?qiáng)調(diào)稱，因?yàn)轭愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎通常會影響患者的雙手，因此患者通常無法自行注射給藥。患者專家還指出，患者接受注射給藥，則需要停止同時(shí)正在進(jìn)行的某些治療，而且一些治療會造成注射部位反應(yīng)。NICE認(rèn)識到，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎顯著影響患者的生活質(zhì)量，因此認(rèn)為需要有新的治療方法，尤其是對于對常規(guī)的或生物制品類DMARDs響應(yīng)不足的患者而言。

       推薦意見

       NICE針對托法替布與巴瑞替尼用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的推薦意見整體相同。

       聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療對常規(guī)DMARDs聯(lián)合的強(qiáng)化治療響應(yīng)不足的活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，但需要滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

       疾病呈重度（DAS28>5.1）

       輝瑞/禮來公司同意給予折扣。

       甲氨蝶呤用于治療對包括至少1種生物制品類DMARDs在內(nèi)的其他DMARDs響應(yīng)不足，或無法獲取上述DMARDs的活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，但需要同時(shí)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

       疾病呈重度（DAS28>5.1），

       患者無法獲取利妥昔單抗，

       輝瑞公司同意給予折扣。

       若符合以上所述的標(biāo)準(zhǔn)，托法替布與巴瑞替尼均可單獨(dú)用于因?yàn)閷装钡蚀嬖诮苫虿荒褪芏鵁o法使用甲氨蝶呤治療的患者。

       啟用治療6個(gè)月之后只有當(dāng)采用歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）的標(biāo)準(zhǔn)判斷出現(xiàn)中度響應(yīng)時(shí)才可繼續(xù)治療。

       臨床有效性

       適用人群

       輝瑞公司向NICE提交的資料中分析了托法替布適用的五個(gè)不同的亞群患者，包括

       1） 對常規(guī)的DMARDs響應(yīng)不足的中度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者；

       2） 對常規(guī)的DMARDs響應(yīng)不足而且適用甲氨蝶呤的重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者；

       3） 對常規(guī)的DMARDs響應(yīng)不足而且不適用甲氨蝶呤的重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者；

       4） 對生物制品類的DMARDs響應(yīng)不足而且適用利妥昔單抗的重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者；

       5） 對生物制品類的DMARDs響應(yīng)不足而且禁用或不耐受利妥昔單抗的重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。

       禮來公司向NICE提交的資料中分析了巴瑞替尼適用了的四個(gè)不同的亞群患者，基本上與托法替布相同，只是將2）與3）合并為“對常規(guī)的DMARDs響應(yīng)不足的重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者”。

       作為臨床有效性判斷依據(jù)的臨床研究概況

       作為托法替布治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床有效性判斷依據(jù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)概況如表1所示。

       表1

       另有臨床證據(jù)來自于納入了對常規(guī)DMARDs響應(yīng)不足的中至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的Ⅲ/Ⅳb期隨機(jī)化對照試驗(yàn)ORAL Strategy。

       作為巴瑞替尼治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床有效性判斷依據(jù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)概況如表2所示。

       表2

       有效性結(jié)果概要

       托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療在對常規(guī)DMARDs響應(yīng)不足的中至重度的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的有效性優(yōu)于常規(guī)的DMARDs

       NICE委員會對ORAL Standard與ORAL Scan兩項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行審查后認(rèn)為，兩項(xiàng)試驗(yàn)中，分別治療6個(gè)月后，托法替布治療組滿足ACR20標(biāo)準(zhǔn)的受試者所占比例均顯著高于安慰劑對照組：ORAL Standard 51.5% vs. 28.3%（p<0.001），ORAL Scan 51.5% vs. 25.3%（p<0.001）。此外，ORAL Standard試驗(yàn)中，阿達(dá)木單抗組治療6個(gè)月后滿足ACR20標(biāo)準(zhǔn)的受試者所占比例也顯著高于安慰劑對照組（47.2% vs. 28.3%，p<0.001）。ORAL Standard 試驗(yàn)中，連續(xù)治療6個(gè)月后，托法替布治療組內(nèi)HAQ-DI得分相對于基線的變化值（?0.55 vs. ?0.24, p<0.001）與DAS28≤2.6分的受試者所占比例均顯著優(yōu)于安慰劑對照組（6.2% vs. 1.1%，p值未公開）。但ORAL Scan試驗(yàn)未披露HAQ-DI或DAS28的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性結(jié)果。

       ORAL Strategy試驗(yàn)中，分別治療6個(gè)月后，托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組滿足ACR50標(biāo)準(zhǔn)的受試者所占比例非劣于阿達(dá)木單抗聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組，而托法替布單藥治療組的這一指標(biāo)則不及托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組與阿達(dá)木單抗聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組?；诖?，對于對常規(guī)DMARDs響應(yīng)不足的中至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者而言，托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs的有效性不劣于阿達(dá)木單抗聯(lián)合常規(guī)DMARDs，但優(yōu)于常規(guī)DMARDs的單藥治療效果。

       托法替布單藥治療或聯(lián)合甲氨蝶呤治療在對常規(guī)或生物制品類DMARDs響應(yīng)不足的中至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的臨床有效性優(yōu)于常規(guī)的DMARDs

       ORAL Sync試驗(yàn)中，分別連續(xù)治療6個(gè)月后，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療組滿足ACR標(biāo)準(zhǔn)的受試者所占比例顯著高于安慰劑對照組(52.7% vs 31.2%, p<0.001)，而且托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療組第3個(gè)月HAQ-DI得分相對于基線的變化值顯著優(yōu)于安慰劑對照組(?0.46 vs. ?0.21, p<0.01)。此外，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療組第3個(gè)月DAS28得分<2.6分的受試者所占比例也高于安慰劑對照組（9.1% vs. 2.7%，p=0.0038）。

       ORAL Solo試驗(yàn)中，托法替布單藥治療組第3個(gè)月滿足ACR20標(biāo)準(zhǔn)的受試者所占比例（59.8% vs. 26.7%, p<0.001）以及HAQ-DI得分相對于基線的變化值（?0.50 vs. ?0.19，p<0.001）均顯著優(yōu)于安慰劑對照組)，但托法替布單藥治療組第3月DAS28得分<2.6分受試者所占比例與安慰劑對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(5.6% vs. 4.4%; p=0.62)。基于此，NICE委員會認(rèn)為，托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療對常規(guī)或生物制品類DMARDs響應(yīng)不足的中至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者時(shí)的有效性優(yōu)于常規(guī)的DMARDs單藥治療效果。

       巴瑞替尼在對常規(guī)DMARDs響應(yīng)不足的中至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的臨床有效性優(yōu)于常規(guī)DMARDs，而且與阿達(dá)木單抗相似

       RA?BEAM試驗(yàn)中，治療12周后，巴瑞替尼4mg聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組滿足ACR20的受試者所占比例顯著高于常規(guī)DMARDs單藥治療組（OR=3.6，95% CI：2.7~4.7，p=0.001），且稍高于阿達(dá)木單抗聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組（OR 1.5，95% CI：1.1~2.0, p=0.014）。

       RA?BUILD試驗(yàn)中，巴瑞替尼4mg聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組滿足EULAR優(yōu)良與中度緩解的受試者所占比例也顯著高于常規(guī)DMARDs單藥治療組(ACR20的OR=2.5，95% CI：1.7~3.7, p=0.001；EULAR的OR 3.5，95% CI：2.3~5.4，p=0.001)。

       巴瑞替尼在對生物制品類DMARDs響應(yīng)不中的中至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的臨床有效性優(yōu)于常規(guī)DMARDs

       RA?BEACON試驗(yàn)中，分別治療12周后，巴瑞替尼4mg聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組內(nèi)滿足ACR20標(biāo)準(zhǔn)與EULAR中度或優(yōu)良緩解標(biāo)準(zhǔn)的受試者所占比例均顯著高于常規(guī)DMARD單藥治療組（ACR20的OR=3.4，95% CI：2.2~5.4，p=0.001；EULAR的OR=3.6， 95% CI：2.3~5.7，p=0.001）。

       安全性結(jié)果概要

       NICE委員會認(rèn)為，托法替布及巴瑞替尼的安全性特征與常規(guī)的DMARDs相似。該委員會從證據(jù)審查組（ERG）處獲悉，Curtis等人的安全性綜述結(jié)果顯示，先前采用托法替布治療者的帶狀皰疹病毒感染發(fā)病率高于先前采用生物制品類DMARDs。然而，NICE委員會從臨床專家獲悉，帶狀皰疹病毒感染是JAK激酶抑制劑類藥物所特有的不良反應(yīng)，并非僅見于托法替布，而且審查中提到的帶狀皰疹病毒感染發(fā)生率的升高與托法替布用藥者停藥率的升高無關(guān)，這是由于這一不良反應(yīng)是一種可控制的感染。因此，NICE委員會認(rèn)為托法替布及巴瑞替尼的安全性特征處于可接受的水平，而且與常規(guī)的DMARDs類藥物相似。

       間接的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析

       托法替布

       間接比較-網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示托法替布的效果與生物制品類DMARDs相似，具體的，根據(jù)對常規(guī)DMARDs響應(yīng)不足的患者第20~30周的隨訪數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示：

       托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實(shí)現(xiàn)的EULAR緩解率優(yōu)于常規(guī)DMARDs單藥療法；

       托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實(shí)現(xiàn)的EULAR緩解率與生物制品類DMARDs聯(lián)合常規(guī)DMARDs的效果相似；

       根據(jù)對生物制品類DMARDs響應(yīng)不足的患者第20~30周的隨訪數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示，托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實(shí)現(xiàn)的EULAR緩解率與生物制品類DMARDs聯(lián)合常規(guī)DMARDs的效果相似。

       巴瑞替尼

       整體而言，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示巴瑞替尼的效果與生物制品類DMARDs相似，具體的，根據(jù)對常規(guī)DMARDs響應(yīng)不足的患者第24周的隨訪數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示：

       巴瑞替尼聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實(shí)現(xiàn)的EULAR緩解率優(yōu)于常規(guī)DMARDs單藥治療的效果。

       巴瑞替尼聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實(shí)現(xiàn)的EULAR緩解率與生物制品類DMARDs聯(lián)合常規(guī)DMARDs的效果。

       根據(jù)對生物制品類DMARDs響應(yīng)不足的患者第24周的隨訪數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示：

       巴瑞替尼聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實(shí)現(xiàn)的EURLAR緩解率優(yōu)于常規(guī)DMARDs單兒給藥的效果。

       利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實(shí)現(xiàn)的EULAR緩解率點(diǎn)估計(jì)值優(yōu)于巴瑞替尼聯(lián)合常規(guī)DMARDs。

       成本有效性特征

       NICE委員會總結(jié)的托法替布在各亞群患者中的成本有效性特征如表3所示。

       表3 托法替布的成本有效性特征

       NICE委員會總結(jié)的巴瑞替尼在各亞群患者中的成本有效性特征如表4所示。

       表4巴瑞替尼的成本有效性特征

       總結(jié)

       同一種藥物國內(nèi)外市場表現(xiàn)大相徑庭的現(xiàn)象非常常見，國內(nèi)普通患者的購買力與醫(yī)保覆蓋率低于發(fā)達(dá)國家可能是導(dǎo)致上述現(xiàn)象的原因之一。因此良好的成本有效性特征將可能有助于新藥在中國的市場推廣。

       根據(jù)NICE的相關(guān)指南，目前已在歐美地區(qū)上市的兩種JAK激酶抑制劑托法替布與巴瑞替尼用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床有效性、安全性與成本有效性均不存在顯著性差異。