紅斑狼瘡是一種自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病。從發(fā)病機(jī)制上看，主流觀點(diǎn)是認(rèn)為遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平等各種因素相互作用下導(dǎo)致患者體內(nèi)B細(xì)胞過(guò)度增生，產(chǎn)生大量的自身抗體，并與體內(nèi)相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成相應(yīng)的免疫復(fù)合物，沉積在皮膚、關(guān)節(jié)、小血管、腎小球等部位，然后在補(bǔ)體的參與下，引起急慢性炎癥及組織壞死。或者抗體直接與組織細(xì)胞抗原作用，引起細(xì)胞破壞，從而導(dǎo)致機(jī)體的多系統(tǒng)損害。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是紅斑狼瘡各類型中最常見(jiàn)（約占70%）也是最嚴(yán)重的一種，臨床表現(xiàn)多樣，包括大面積的紅色皮疹、發(fā)熱、疼痛、腎 臟損害、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)受累等等。SLE多發(fā)于青年女性，發(fā)病年齡以20～40歲最多，傳統(tǒng)治療預(yù)后相對(duì)較差，隨著治療技術(shù)的改善，10年生存率從低于50%逐漸提升到60%~70%，但是好的治療藥物仍然有限，臨床需求遠(yuǎn)未得到滿足。
SLE的傳統(tǒng)治療藥物大多是一些沒(méi)有選擇性的免疫抑制劑，用來(lái)緩解炎癥反應(yīng)，比如阿司匹林、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素類藥物（潑尼松、氫化可的松、倍他米松）等等，還有就是1955年4月被FDA批準(zhǔn)上市的羥氯喹。一直到2011/3/9，由GSK開(kāi)發(fā)的注射用貝利尤單抗（belimumab，商品名Benlysta ）被FDA批準(zhǔn)，成為50多年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)SLE新藥，也新開(kāi)了SLE臨床治療的新篇章。
事實(shí)上，在貝利尤單抗獲批之后，自2011年至今，也未再有其他藥物獲批用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。貝利尤單抗可以說(shuō)是60年來(lái)的首個(gè)紅斑狼瘡新藥。
2019/7/2，GSK在中國(guó)提交的注射用貝利尤單抗上市申請(qǐng)（JXSS1800005/6）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，意味著這款創(chuàng)新性的SLE新藥不久后就可在中國(guó)上市。
貝利尤單抗屬于first in class的B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特異性抑制劑，與血清中的可溶性BLyS有較高的親和力，進(jìn)而阻斷BLyS與B細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制B細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，從而減少血清中B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體，達(dá)到治療SLE的目的。
貝利尤單抗也是目前唯一一個(gè)上市的BLyS抗體，目前只獲批SLE一個(gè)適應(yīng)癥，全球銷售額保持穩(wěn)步增長(zhǎng)，2018年達(dá)到4.73億英鎊。
貝利尤單抗最早是在2011/3/9獲得FDA批準(zhǔn)，用于自身抗體陽(yáng)性的成人SLE患者，當(dāng)時(shí)批準(zhǔn)的是靜脈注射劑，給藥劑量10mg/kg，前3次給藥每2周注射1次，之后每4周1次，每次給藥時(shí)間1小時(shí)。
2017/7/20，貝利尤單抗的皮下注射劑型獲得FDA批準(zhǔn)，用于正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）成人患者，給藥劑量為200mg，每周1次。給藥時(shí)間短，患者可自行給藥，提高了便捷性。
2019/4/27，貝利尤單抗擴(kuò)大適用人群，被FDA批準(zhǔn)用于5歲以上的兒科SLE患者，是美國(guó)第一款獲批用于兒童SLE的藥物。
貝利尤單抗可以顯著降低SLE患者的52周系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病反應(yīng)指數(shù)，減少疾病復(fù)發(fā)。在2017年的歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（EULAR）年會(huì)上，GSK曾公布過(guò)貝利尤單抗治療活動(dòng)性SLE的一項(xiàng)10年臨床研究結(jié)果。總計(jì)298例患者入組了長(zhǎng)期持續(xù)研究，在第10年時(shí)，有131例（44%）患者仍在研究中。結(jié)果顯示，通過(guò)貝利尤單抗治療實(shí)現(xiàn)緩解的患者比例隨著時(shí)間的推移逐漸提高，第10年總緩解率為65.2%（n=126）。對(duì)于基線時(shí)強(qiáng)的松劑量超過(guò)7.5mg/d的患者中，第10年時(shí)有32.6%（14/43）將劑量降低至≤7.5mg/d；對(duì)于基線時(shí)強(qiáng)的松劑量≤7.5mg/d的患者，第10年時(shí)有9.5%（9/95）劑量增加至超過(guò)7.5mg/d。
中國(guó)紅斑狼瘡患者人數(shù)尚無(wú)準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，一次大樣本(>3萬(wàn)人)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病率為70／10萬(wàn)人，女性中則高達(dá)113／10萬(wàn)人（來(lái)源：系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南2010年）。貝利尤單抗可以改善患者癥狀，減少疾病復(fù)發(fā)，有利于患者的長(zhǎng)期預(yù)后。貝利尤單抗此次以優(yōu)先審評(píng)方式在中國(guó)獲批上市，也將給中國(guó)SLE患者提供治療新選擇。我們從該藥在中國(guó)的審批歷程上也可以看到NMPA對(duì)這個(gè)臨床急需新藥的重視，從“NMPA開(kāi)始行政審批”到“審批結(jié)束，待制證”僅僅1天之隔。
全球針對(duì)BLyS這個(gè)靶點(diǎn)的在研項(xiàng)目并不多。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma收錄的結(jié)果，國(guó)內(nèi)有公開(kāi)信息可查的BLyS項(xiàng)目也只有眾合醫(yī)藥和君實(shí)生物開(kāi)發(fā)的UBP1213。
不過(guò)國(guó)內(nèi)針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥項(xiàng)目相對(duì)較多，靶點(diǎn)也多種多樣，包括BTK、CRBN、CD20、PKCβ等。當(dāng)然也包括前幾天熱門新聞的主角——昆藥集團(tuán)從中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所引進(jìn)的明星項(xiàng)目雙氫青蒿素，期待國(guó)內(nèi)企業(yè)能在這一威脅生命的疾病上取得突破。
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