關(guān)于NASH
非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）也稱代謝性脂肪性肝炎，主要表現(xiàn)為不明原因的肝內(nèi)脂肪蓄積，通常伴有炎癥和細胞內(nèi)損傷。在過去20年里，其前驅(qū)疾病-非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發(fā)病率已翻倍，成為導致發(fā)達國家和地區(qū)的人們患慢性肝病及肝酶異常的首要原因。在美國， NASH已成為繼慢性丙型肝炎之后美國肝移植的第二大常見原因，預計在2020年將成為首要原因。
NASH是一種進展性疾病，會導致肝 臟纖維化、肝硬化、門靜脈高壓、肝癌和肝衰竭。然而對于NASH的發(fā)病機制仍不十分明確，遺傳易感性與多元代謝的相互作用被認為是其可能的主要發(fā)病因素。
目前NASH最被廣泛接受的病理解釋是二次打擊假說，其中肝內(nèi)脂類及脂肪堆積帶來的胰島素抵抗是第一次打擊，在此基礎(chǔ)上由多種細胞因子或炎癥因子介導的脂肪酸過氧化所導致的炎癥和氧化應激反應是第二次打擊。
雖然二次打擊假說對人們觀察到的NASH病理現(xiàn)象做出了比較有說服力的解釋，但與人們得到的臨床統(tǒng)計學結(jié)果仍有不少相互矛盾的地方。對于NASH發(fā)病機制認識的不完全，這也導致NASH藥物研發(fā)是一個摸著石頭過河的過程。
藥物的作用靶點
NASH發(fā)病機制復雜，這就導致了NASH藥物的作用靶點相對較多，不過大致遵循了二次打擊假說的軌跡。目前研發(fā)企業(yè)在選取靶點時基本是從代謝、炎癥、纖維化三個方面入手，其中代謝類靶點又可細分為脂類、葡萄糖、膽酸類三個靶點，炎癥靶點包括氧化壓力、炎癥和免疫系統(tǒng)多方面的靶點。
NASH藥物的研發(fā)現(xiàn)狀
近幾個月來，國內(nèi)外關(guān)于NASH藥物研發(fā)消息不斷。截止目前，在該領(lǐng)域領(lǐng)先的吉利德和Intercept公司已經(jīng)公布了其在研藥物三期臨床試驗結(jié)果，艾爾建和Genfit公司預計將于今年下半年和明年年初公布其三期臨床研究結(jié)果。其中吉利德的ASK1抑制劑selonsertib其兩個關(guān)鍵三期臨床研究不幸失敗，而Intercept公司的FXR受體激動劑Ocaliva順利獲得成功。
雖然NASH藥物可供選擇的靶點多，眾多研發(fā)企業(yè)也一直在努力，但目前仍沒有任何治療NASH的藥物獲批。目前該領(lǐng)域比較領(lǐng)先的是吉利德的Selonsertib（GS4997）、Genfit公司的Elafibranor、Intercept Pharma的Ocaliva和艾爾建的Cenicriviroc。
以上四款藥物目前都處在三期臨床階段。其中，Ocaliva是唯一一款獲FDA授予治療伴纖維化NASH突破性藥物資格的實驗性藥物，且在治療NASH的關(guān)鍵性III期臨床研究REGENERATE取得了積極數(shù)據(jù)，但Ocaliva也反映了一定的**，如瘙癢癥、肝膽事件以及LDL-C的可逆性增加。Selonsertib的第一個Ⅲ期臨床慘遭失敗，錯過一級終點。目前Elafibranor的三期臨床數(shù)據(jù)未公布，但其在二期臨床中在NASH（主要用于對肝 臟的脂肪變性、小葉炎癥和肝細胞氣球樣變3項組織學特征進行評分)緩解方面并不比Ocaliva出色。同樣未公布三期臨床結(jié)構(gòu)的Cenicriviroc在二期臨床試驗兩年期的追蹤結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，Cenicriviroc組有更高的肝纖維化程度，但依然遠遜于Ocaliva在二期臨床中同一終點的表現(xiàn)。不過鑒于獨特的作用機制和良好的安全性，Cenicriviroc被認為是 NASH 復合療法的理想組分之一，已被 FDA 授予治療 NASH 合并肝纖維化的快速通道資格。
2018年的時候，EvaluatePharma曾發(fā)文指出2019年將會是NASH新藥研發(fā)關(guān)鍵年，當時業(yè)界普遍看好Intercept公司的Ocaliva和吉利德公司的selonsertib，但根據(jù)目前的情況來看Intercept公司的Ocaliva很有可能會拔得頭籌，率先占領(lǐng)NASH市場。
除了以上四款處于三期臨床的藥物，還有許多處于臨床二期、一期的藥物，這些藥物多為全新結(jié)構(gòu)的分子，具體如下（該表未完全列出所有NASH在研藥物）。其中Emricasan被認為能夠阻斷引起脂肪肝疾病惡化的炎癥和細胞死亡過程，有望能與其他藥物組成聯(lián)合療法，諾華已宣布將與Conatus合作開發(fā)emricasan。TVB-2640已完成二期臨床研究首例NASH患者給藥。MGL-3196被證實有潛力在NASH患者中表現(xiàn)出明顯的益處，包括NASH減少和消退，以及改善多種致動脈粥樣化脂質(zhì)。VK2809在動物模型中，顯示出有效降低膽固醇水平、減少肝 臟脂肪含量和減輕肝纖維化的潛力。GS-0967可減少NASH患者肝內(nèi)脂肪并改善纖維化。Simtuzumab可通過靶向阻斷賴氨酰氧化酶樣蛋白-2 (LOXL2)，促進膠原纖維的交聯(lián)修飾胞外基質(zhì)，被認為具有遏制腫瘤進展及逆轉(zhuǎn)纖維化的潛力。
目前，各大企業(yè)不僅著手于研究單藥對于NASH的療效，也開始逐漸探索組合療法。眼下吉利德已經(jīng)在測試selonsertib聯(lián)合調(diào)節(jié)脂肪酸代謝或膽汁酸合成的藥物，艾爾健和諾華在研究cenicriviroc和一種FXR激動劑的組合療法，而Genfit公司則希望將elafibranor作為一線單藥療法，稍后作為聯(lián)合治療的支柱。
不僅國外企業(yè)爭相研發(fā)NASH藥物，國內(nèi)企業(yè)不少也競相參與，像歌禮生物科技有限公司于今年2月份與3-V biosciences簽訂協(xié)議，獲得ASC40（TVB-2640）及相關(guān)化合物在大中華地區(qū)的開發(fā)、制造以及商業(yè)化的獨家權(quán)益，且6月份提交了NASH新藥申請。拓臻生物也于6月26日宣布與Genfit公司簽訂協(xié)議，獲得elafibranor在NASH和原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）等授權(quán)適應癥在大中華區(qū)的獨家開發(fā)、注冊和商業(yè)化權(quán)益。除了上面這些企業(yè)，像正大天晴、君圣泰、眾生藥業(yè)、微芯生物、廣生堂、派格生物、康哲藥業(yè)、東陽光等也紛紛參與其中。值得一提的是眾生藥業(yè)，其研發(fā)的ZSP1601，是國內(nèi)首個在研NASH新藥，目前已啟動1期臨床試驗。而且近日，正大天晴已反超恒瑞完成奧貝膽酸BE實驗且進行了奧貝膽酸仿制藥申報上市。NASH藥物市場前景廣大，2014年德意志銀行發(fā)布的報告顯示，到2024年，全球NASH藥物市場規(guī)模將超過300億美元；而EvaluatePharme預測，到2025年，全球NASH藥物市場規(guī)模將達到400億美元。面對這么大的市場前景，各大企業(yè)誰將拔得頭籌，率先分得這塊蛋糕，值得大家期待。
參考資料：
1. Liver disease is set for its pivotal year
2. The $35 billion race to cure a silentkiller that affects 30 million Americans
3. Conatus Announces Results from ENCORE-LF andENCORE-PH Phase 2b Clinical Trials in NASH Cirrhosis
4. 藥渡數(shù)據(jù)庫
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
