上海藥物所等發(fā)現(xiàn)黃連素促人棕色脂肪生成和能量消耗新機(jī)制

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來(lái)源：上海藥物所

2019-07-03

中科院上海藥物研究所李佳課題組、李靜雅課題組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院高鑫研究團(tuán)隊(duì)在黃連素促進(jìn)非酒精性脂肪肝病患者（NAFLD）棕色脂肪分化及能量代謝機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展。

中科院上海藥物研究所李佳課題組、李靜雅課題組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院高鑫研究團(tuán)隊(duì)在黃連素促進(jìn)非酒精性脂肪肝病患者（NAFLD）棕色脂肪分化及能量代謝機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展。2019年6月13日，研究成果以“Berberine promotes the recruitment and activation of brown adipose tissue in mice and humans”為題發(fā)表于Cell Death & Disease。

(A-E) 黃連素增加NAFLD患者棕色脂肪的含量和活性；(F-H) 黃連素增強(qiáng)肥胖小鼠棕色脂肪組織產(chǎn)熱活性，增加分化及產(chǎn)熱基因表達(dá)；(I-K) 黃連素促進(jìn)原代棕色脂肪前體細(xì)胞分化；(L-O) 黃連素激活A(yù)MPK信號(hào)通路，提高α-KG水平降低Prdm16啟動(dòng)子甲基化水平，進(jìn)而上調(diào)PRDM16轉(zhuǎn)錄表達(dá)。　　

棕色脂肪組織通過非顫栗產(chǎn)熱增加能量消耗，靶向棕色脂肪被認(rèn)為是對(duì)抗肥胖的行之有效且無(wú)任何安全隱患的策略。非處方藥黃連素通常用于治療腹瀉，而近年來(lái)多項(xiàng)臨床研究表明黃連素還具有降血脂[1]和改善非酒精性脂肪肝病[2]的作用，因此在新陳代謝紊亂相關(guān)新適應(yīng)癥中備受關(guān)注?！　?/p>

上海藥物研究所李佳課題組于2008年首次發(fā)現(xiàn)黃連素作用于線粒體氧化呼吸鏈的復(fù)合物1[3]，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比例、間接激活能量代謝感應(yīng)器AMPK，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用。最新研究表明，冷刺激介導(dǎo)的產(chǎn)熱反應(yīng)有賴于細(xì)胞內(nèi)AMPK感應(yīng)器的時(shí)空精確響應(yīng)，AMPK小分子變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輔因子PGC1α活性、促進(jìn)UCP-1表達(dá)并介導(dǎo)能量消耗[4]?！　?/p>

基于前期中山醫(yī)院高鑫教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)黃連素具有改善非酒精性脂肪肝病的作用，本項(xiàng)目招募輕度超重伴非酒精性脂肪性肝病患者口服黃連素28天（0.5g，tid）。服藥前后對(duì)照研究顯示，棕色脂肪（BAT）體積和活性水平分別增加87.9%和121.3%、體重和腹部/皮下脂肪比明顯降低且胰島素敏感性得到改善。機(jī)制研究首次闡明黃連素通過活化脂肪細(xì)胞內(nèi)AMPK信號(hào)通路并提高線粒體代謝產(chǎn)物α-酮戊二酸（α-KG）含量，增加棕色脂肪分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PRDM16啟動(dòng)子的DNA去甲基化水平，促進(jìn)PRDM16轉(zhuǎn)錄和棕色脂肪分化。該項(xiàng)黃連素的促棕色脂肪生成臨床研究和能量代謝調(diào)節(jié)新機(jī)制，拓展了黃連素的臨床藥理學(xué)活性，同時(shí)也為靶向棕色脂肪促能量代謝抵御肥胖癥提供了一個(gè)安全有效的臨床藥物。　　

本文的共同通訊作者為中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李靜雅研究員、李佳研究員及復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院高鑫教授，第一作者為吳凌雁博士、夏明鋒博士和博士研究生段亞南。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技部重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展973計(jì)劃及上海市科委基金的資助。

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