科創(chuàng)板申請(qǐng)上市藥物研發(fā)企業(yè)概覽

       科創(chuàng)板以與主板、中小板、創(chuàng)業(yè)板不同的定位要求，吸引了大批科技創(chuàng)新能力突出，尚未盈利或存在累計(jì)未彌補(bǔ)虧損的企業(yè)。由此，創(chuàng)業(yè)板已成為未盈利港股之后，備受關(guān)注的新的資本“試驗(yàn)田“，尤其是對(duì)投資周期長(zhǎng)的醫(yī)藥行業(yè)而言。

       新藥研發(fā)申請(qǐng)概況

       自去年11月5日中央領(lǐng)導(dǎo)人提出設(shè)立科創(chuàng)板，歷經(jīng)230多天（科創(chuàng)板歷程見(jiàn)附表），截止至2019年6月30日，已有141家企業(yè)申請(qǐng)科創(chuàng)板上市。醫(yī)藥（包括藥物研發(fā)、IVD、醫(yī)療器械、外包等）行業(yè)占29家，其中藥物研發(fā)的企業(yè)共9家，具體研發(fā)領(lǐng)域、選取上市標(biāo)準(zhǔn)及營(yíng)收投入等信息見(jiàn)下表所示。

       自首批企業(yè)獲得受理后，醫(yī)藥行業(yè)表現(xiàn)積極，占比20.57%，但抵達(dá)注冊(cè)階段的企業(yè)還比較少。目前僅微芯生物提交注冊(cè)，其他在問(wèn)詢階段或者受理階段?？苿?chuàng)板申報(bào)的基本流程見(jiàn)文末附表。

       科創(chuàng)板上市共有五套標(biāo)準(zhǔn)，各對(duì)市值、凈利潤(rùn)、營(yíng)業(yè)收入、研發(fā)投入等有不同的要求，的區(qū)別在于市值。

       現(xiàn)在企業(yè)大部分選擇標(biāo)準(zhǔn)一上市，而藥物研發(fā)企業(yè)也不例外，僅廈門特寶選擇標(biāo)準(zhǔn)四，蘇州澤璟生物制藥選擇標(biāo)準(zhǔn)五上市，成為科創(chuàng)板首家選取第五套標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)。這可能是因?yàn)榭苿?chuàng)板實(shí)行注冊(cè)制，大部分企業(yè)擔(dān)心市值受到詢價(jià)結(jié)果的影響較大，為了避免詢價(jià)后市值不達(dá)標(biāo)，因此出于謹(jǐn)慎考慮以第一套標(biāo)準(zhǔn)為優(yōu)先選擇。

       公司研發(fā)管線介紹

       此部分的內(nèi)容主要簡(jiǎn)單介紹公司選擇上市標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，再側(cè)重于從公司已上市和臨床階段的創(chuàng)新藥來(lái)分析技術(shù)優(yōu)勢(shì)。至于公司專利，適應(yīng)癥的流行病學(xué)、市場(chǎng)規(guī)模以及公司的推廣、管理能力乃至架構(gòu)情況等在此暫且未做深入討論，還請(qǐng)諒解。

       回顧上述整理的藥物研發(fā)企業(yè)申請(qǐng)概況表，微芯生物是原創(chuàng)1類化藥研發(fā)的代表，且是最早提交申請(qǐng)的藥物研發(fā)企業(yè)，目前已進(jìn)入注冊(cè)階段，發(fā)行成功率高。廈門特寶生物，作為摒棄成功率高的標(biāo)準(zhǔn)一，特立獨(dú)行選擇高標(biāo)準(zhǔn)，這其中原由也是值得思考。而澤璟生物制藥為近期關(guān)注度很高的企業(yè)，擁有十幾個(gè)產(chǎn)品線項(xiàng)目，營(yíng)收甚少，市值卻超40億元。雖然新藥研發(fā)連年虧損數(shù)億元，已是常態(tài)，但澤璟生物制藥有勇氣選取第五套標(biāo)準(zhǔn)，也是對(duì)自己產(chǎn)品非常有自信的。鑒于篇幅有限，在此分析這三家在標(biāo)準(zhǔn)選擇上頗具代表意義的企業(yè)來(lái)稍微深入分析。

       除以上三家企業(yè)外，其他企業(yè)也各具特色。雖然他們都是選擇標(biāo)準(zhǔn)一，但可衡量評(píng)估的，如營(yíng)業(yè)收入、研發(fā)投入以及技術(shù)優(yōu)勢(shì)等都不盡相同。如復(fù)旦張江，這家已在2002年入市港股的老牌企業(yè)，懷抱海姆泊芬這款獨(dú)具特色的鮮紅斑痣光動(dòng)力產(chǎn)品，且已有7個(gè)生物藥進(jìn)入臨床，尤其有1類新藥，即靶向CD30的ADC藥物。上海賽倫生物，這家以抗毒素血清產(chǎn)品為主的企業(yè)，掌握著治療蛇傷的特效藥，且近期也研發(fā)了1類新藥重組全人源抗EGFR單克隆抗體注射液。另外還有技術(shù)服務(wù)和新藥研發(fā)相結(jié)合的博瑞生物醫(yī)藥；以原料和制劑開(kāi)發(fā)為特色且已有2個(gè)臨床階段1類新藥的成都苑東生物；以中成藥和化學(xué)仿制藥見(jiàn)長(zhǎng)的江蘇吉貝爾藥業(yè)，以及研究抗流感、抗腫瘤等化學(xué)仿制藥和新藥的湖南南新制，都是藥物研發(fā)領(lǐng)域敢闖科創(chuàng)板的勇士，值得大家繼續(xù)關(guān)注。

       深圳微芯生物

       深圳微芯生物（下面有關(guān)圖片均來(lái)源于招股說(shuō)明書）的科創(chuàng)板之路一直備受關(guān)注。根據(jù)公開(kāi)消息，公司估值已超50億元，符合所有標(biāo)準(zhǔn)的市值要求，且營(yíng)業(yè)收入符合第一套和第五套標(biāo)準(zhǔn)的要求，可見(jiàn)微芯生物也是穩(wěn)中求進(jìn)。根據(jù)招股說(shuō)明書公開(kāi)信息，微芯生物本次發(fā)行股票數(shù)量不超過(guò)5000萬(wàn)股，占公司發(fā)行后總股本的比例不低于10%，不涉及原股東公開(kāi)發(fā)售股份的情況，每股面值為1元，發(fā)行后總股份不超過(guò)41000萬(wàn)股。

       至于核心技術(shù)和產(chǎn)品，微芯生物主要專注于創(chuàng)新藥研發(fā)，以自主創(chuàng)建的“基于化學(xué)因組集成式藥物發(fā)現(xiàn)及早期評(píng)價(jià)平臺(tái)”為其核心競(jìng)爭(zhēng)力。目前，公司產(chǎn)品線有8個(gè)品種，均為自主研發(fā)和獨(dú)家發(fā)現(xiàn)；有9個(gè)項(xiàng)目處于臨床階段，包括三個(gè)小分子1類新藥，西達(dá)本胺、西格列他鈉、西奧羅尼。臨床前階段的新分子實(shí)體有4個(gè)，涉及腫瘤、自身免疫和消化系統(tǒng)疾病。

       西達(dá)本胺

       微芯生物營(yíng)業(yè)收入的主要來(lái)源是西達(dá)本胺（愛(ài)譜沙）的上市銷售，2018年占比高達(dá)92.57%。西達(dá)本胺用于治療復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤已于2014年12月獲CFDA批準(zhǔn)，并于2017年7月入選國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工商保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)目錄乙類范圍；聯(lián)合依西美坦治療雌激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者已在國(guó)內(nèi)提交上市申請(qǐng)，已納入優(yōu)先審評(píng)?，F(xiàn)對(duì)于外周T細(xì)胞淋巴瘤，西達(dá)本胺在國(guó)內(nèi)尚無(wú)競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品，與國(guó)外的競(jìng)品如貝利司他、羅米地辛、普拉曲沙相比，也具有明顯的OS優(yōu)勢(shì)（21.4個(gè)月）。此外給藥方式為口服，治療費(fèi)用合理（1.85萬(wàn)元/月），依從性和可及性高，隨著擴(kuò)展適應(yīng)癥乳腺癌的獲批，市場(chǎng)份額將進(jìn)一步擴(kuò)大。

       另值得一提的是，西達(dá)本胺是全球首個(gè)亞型選擇性的HDAC（Class I）抑制劑，極大的促進(jìn)了表觀遺傳學(xué)的發(fā)展。該藥物是國(guó)內(nèi)首個(gè)授權(quán)美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家使用境外權(quán)益的原創(chuàng)新藥，于2006年與滬亞生物國(guó)際達(dá)成合作，于2013年9月與華上生技達(dá)成合作。西達(dá)本胺在海外的臨床進(jìn)展具體如下圖所示，除國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的適應(yīng)癥外，還涵蓋國(guó)內(nèi)未開(kāi)展的黑色素瘤及與PD-1聯(lián)合用藥治療腎癌。

       西達(dá)本胺的專利（ZL03139760.3）在2017年12月獲得中國(guó)專利金獎(jiǎng)。但之前微芯生物與特博士實(shí)驗(yàn)室有限公司之間的專利之爭(zhēng)，也被入選《2014年十大專利復(fù)審無(wú)效案件》之一。當(dāng)時(shí)公司在提交權(quán)利要求書修改文本后，復(fù)審委員會(huì)僅宣告專利僅部分無(wú)效。目前，西達(dá)本胺核心專利的大部分權(quán)益仍歸微芯生物所有，于2003年7月4日申請(qǐng)，在2006年11月獲得授權(quán)，到期日是2023年。因中國(guó)無(wú)專利延長(zhǎng)期方法，所以西達(dá)本胺從上市至專利期滿才8年時(shí)間。目前微芯生物已通過(guò)適應(yīng)癥擴(kuò)展及聯(lián)合用藥的用途專利延長(zhǎng)了保護(hù)期限，最長(zhǎng)可保護(hù)至2037年以后。

       西格列他鈉、西奧羅尼

       微芯生物的另外兩個(gè)核心臨床品種是西格列他鈉和西奧羅尼。

       西格列他鈉是全球首個(gè)針對(duì)2型糖尿病患者胰島素抵抗及伴隨心血管風(fēng)險(xiǎn)的原創(chuàng)新藥，即將在中國(guó)完成兩項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期臨床研究。除2013年在韓國(guó)獲批的洛貝格列酮硫酸鹽外，西格列他鈉同時(shí)靶向PPARα和PPARγ，是目前同類藥物在2-糖尿病領(lǐng)域中進(jìn)展順利且發(fā)展最快的。此外作為當(dāng)下非酒精性脂肪肝炎的明星靶點(diǎn)——PPAR，在高血脂、高膽固醇等代謝疾病，心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病方面均有不錯(cuò)的進(jìn)展。微芯生物的研發(fā)管線也顯示，西格列他鈉正在開(kāi)展非酒精性脂肪肝炎的臨床前研究，據(jù)此推測(cè)未來(lái)這款藥物將會(huì)擴(kuò)展更多適應(yīng)癥。

       西奧羅尼是新型多靶點(diǎn)、多通路抗腫瘤藥物，對(duì)腫瘤相關(guān)靶標(biāo)蛋白激酶VEGFR1,2,3、PDGFRα/β、CSF-1R和Aurora B 均有顯著的體外抑制活性（IC50<10nM），具有綜合抗腫瘤優(yōu)勢(shì)。目前正在針對(duì)卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌等不同適應(yīng)癥的II 期臨床試驗(yàn)。

       廈門特寶生物

       廈門特寶是醫(yī)藥企業(yè)中唯一選擇標(biāo)準(zhǔn)四上市的企業(yè)，市值要求30億元，根據(jù)公開(kāi)資料消息目前公司估值略超35億元，2018年?duì)I業(yè)收入4.48億元，因此基本符合要求。2018年初廈門特寶準(zhǔn)備進(jìn)攻創(chuàng)業(yè)板，自科創(chuàng)板消息出來(lái)后，轉(zhuǎn)戰(zhàn)科創(chuàng)板。此次上市，公司將發(fā)行4650.00萬(wàn)股，占總股本的11.43%，擬募集6.08億元，主要用于蛋白質(zhì)藥物生產(chǎn)改擴(kuò)建和研發(fā)中心建設(shè)項(xiàng)目及新藥研發(fā)等。此次，如果發(fā)行成功，廈門特寶生物或可成福建首家登錄科創(chuàng)板的企業(yè)。

       廈門特寶生物是國(guó)內(nèi)最早進(jìn)入生物藥研發(fā)的企業(yè)，主要核心技術(shù)包括聚乙二醇重組蛋白質(zhì)修飾平臺(tái)技術(shù)、蛋白質(zhì)藥物生產(chǎn)平臺(tái)技術(shù)和藥物篩選及優(yōu)化平臺(tái)技術(shù)。公司目前已有四款上市品種，包括國(guó)家1類新藥——聚乙二醇干擾素α-2b注射液（派格賓，2016年上市）、注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子（特爾立）、重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（特爾津）和注射用重組人白介素-11（特爾康）。2018年，派格賓營(yíng)收1.87億元，占總營(yíng)業(yè)收入比為42%。

       此外，廈門特寶生物還有3款處于臨床階段的長(zhǎng)效生物藥，全部屬于1類新藥，包括臨床二期階段的Y型聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子（YPEG-G-CSF）注射液、Y型聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素（YPEG-GH）注射液，以及臨床一期的Y型聚乙二醇重組人促紅素（YPEG-EPO）注射液，用于治療貧血。另外還有多項(xiàng)臨床前的重組蛋白品種，如ACT50和ACT60。

       澤璟生物制藥

       澤璟生物制藥是目前為止唯一一家選取第五套標(biāo)準(zhǔn)申請(qǐng)上市的公司。這是唯一一套對(duì)企業(yè)營(yíng)業(yè)額無(wú)要求的標(biāo)準(zhǔn)，但市值需要在40億以上。

       2016年4月1日，澤璟生物制藥完成天使輪融資，金額未公開(kāi)，投資方盈富泰克。

       2016年8月1日，澤璟生物制藥完成A輪融資，金額未公開(kāi)，投資方國(guó)家中小企業(yè)發(fā)展基金。

       2018年1月15日，澤璟生物制藥完成4億元人民幣的B輪融資，由民生保險(xiǎn)、深創(chuàng)投和分享投資領(lǐng)投，北極光創(chuàng)投、中青國(guó)融等共同參與投資。

       在最后一輪融資完成后，澤璟生物制藥的估值逼近50億。按照營(yíng)業(yè)額要求，目前澤璟也只能選擇第五套標(biāo)準(zhǔn)上市，但這套標(biāo)準(zhǔn)對(duì)技術(shù)優(yōu)勢(shì)的要求非高。澤璟生物制藥擬公開(kāi)發(fā)行新股不超過(guò)6000萬(wàn)股，募集資金2.38億元，用于新藥研發(fā)等項(xiàng)目。澤璟生物制藥最后能否成功發(fā)行，全取決于其產(chǎn)品和平臺(tái)優(yōu)勢(shì)。

       目前，澤璟生物制藥擁有兩大核心技術(shù)平臺(tái)，即精準(zhǔn)小分子藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，和復(fù)雜重組蛋白新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)。根據(jù)招股說(shuō)明書公開(kāi)的在研項(xiàng)目情況顯示，公司現(xiàn)有9個(gè)臨床階段項(xiàng)目，包括3個(gè)1類新藥，即針對(duì)甲狀腺癌、肝細(xì)胞癌、晚期結(jié)直腸癌已進(jìn)入三期臨床的多納非尼，針對(duì)骨髓纖維化已進(jìn)入二期臨床的杰克替尼，和針對(duì)ALK或ROS1突變的非小細(xì)胞肺癌已進(jìn)入一期臨床的奧卡替尼。此外，生物制品重組人凝血酶針對(duì)可用新藥不多的術(shù)后出血也已進(jìn)入臨床三期階段，而注射用重組人促甲狀腺激素處于臨床一期階段。公司管線儲(chǔ)備充足，還有五個(gè)臨床前藥物，而現(xiàn)有藥物也有多項(xiàng)適應(yīng)癥擴(kuò)展和聯(lián)合用藥研究的申報(bào)處于IND階段。

       現(xiàn)在，針對(duì)多個(gè)癌種進(jìn)入臨床三期的多納非尼，以及擬憑借二期臨床數(shù)據(jù)有條件上市的杰克替尼，無(wú)疑是澤璟生物制藥的核心創(chuàng)新產(chǎn)品。

       多納非尼是氘取代索拉非尼衍生物，是一款口服多激酶抑制劑，具有雙重的抗腫瘤作用：通過(guò)抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶（Raf/MEK/ERK）信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；通過(guò)抑制VEGFR和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 （PDGFR）阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。根據(jù)2017年CSCO會(huì)議公布的結(jié)果顯示，多納非尼用于治療晚期不可手術(shù)的肝細(xì)胞癌，多納非尼0.2g和0.3g組的中位OS分別長(zhǎng)達(dá)12.6和11.8個(gè)月，在第16周，多納非尼0.2g/次組（III期臨床試驗(yàn)劑量）和0.3g/次組經(jīng)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的疾病控制率分別為42.5%和40.9%，總體安全性良好。按照目前進(jìn)展，多納非尼0.2g/次的口服劑量或?qū)⒊蔀镠CC治療的新一線用藥。從公司計(jì)劃可看出，多納非尼將與PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)用，這將成為該藥接下來(lái)研究的重點(diǎn)，且現(xiàn)已于君實(shí)和基石達(dá)成臨床合作。有說(shuō)新靶點(diǎn)藥物都是潛力股，其實(shí)最近看來(lái)多靶點(diǎn)藥物，以其綜合抗腫瘤優(yōu)勢(shì)，也逐漸走向前端，而小分子與抗體聯(lián)用也成為熱潮。

       杰克替尼是一種選擇性JAK抑制劑，目前處于臨床二期，用于治療骨髓纖維化，片劑還計(jì)劃用于免疫性疾病如抗移植宿主病等的研究，而乳膏劑計(jì)劃用于治療斑禿。杰克替尼是國(guó)內(nèi)JAK靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展較快的，與迪哲醫(yī)藥從阿斯利康引進(jìn)的AZD-4205進(jìn)展相當(dāng)。恒瑞有一款JAK1抑制劑、也是瑞石的當(dāng)家品種SHR0302也已進(jìn)入臨床二期，且國(guó)內(nèi)外同步開(kāi)展。不過(guò)AZD-4205和SHR0302這兩款競(jìng)品，尚未開(kāi)展針對(duì)骨髓纖維化的研究。輝瑞的托法替布，尤其是首個(gè)靶向治療骨髓纖維化的藥物、諾華的蘆可替尼已在國(guó)內(nèi)上市，競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)激烈。但蘆可替尼暫時(shí)被國(guó)家醫(yī)保目錄踢出局外，所以如果杰克替尼憑二期數(shù)據(jù)上市，再快速納入醫(yī)保，未來(lái)市場(chǎng)還是很值得期待的。