6款PD-L1抗體在中國(guó)進(jìn)入臨床后期 哪些腫瘤患者將獲益？

       日前，阿斯利康公司宣布，該公司開(kāi)發(fā)的PD-L1單克隆抗體Imfinzi（durvalumab），在一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的3期臨床試驗(yàn)中，顯著提高患者總生存期，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。這款癌癥免疫療法，有望繼羅氏Tecentriq之后，成為第二款獲批一線治療SCLC的PD-L1抑制劑。

       針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的新型抗腫瘤藥物已成為全球腫瘤藥物研發(fā)熱點(diǎn)。截至目前，全球共上市3款重組抗PD-L1全人單克隆抗體，包括阿斯利康的Imfinzi（durvalumab），羅氏的Tecentriq（atezolizumab），以及德國(guó)默克和輝瑞聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Bavencio（avelumab）。

       盡管在中國(guó)大陸（不包括港澳臺(tái)地區(qū)）尚無(wú)PD-L1單抗藥物獲批上市，但已有羅氏和阿斯利康的PD-L1在中國(guó)申報(bào)上市，另有輝瑞、基石藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、康寧杰瑞等企業(yè)的候選藥正在開(kāi)展3期臨床。預(yù)計(jì)不久中國(guó)將迎來(lái)首款PD-L1抗體新藥的上市。

       1.羅氏：atezolizumab（阿替利珠單抗，商品名Tecentriq）

       Atezolizumab是羅氏子公司基因泰克公司研發(fā)的一款靶向于PD-L1的人源化單克隆抗體。2016年5月，該藥被FDA批批準(zhǔn)于膀胱癌，成為全球首款獲批上市的PD-L1單抗。此前，atezolizumab已被FDA認(rèn)證為治療膀胱癌和非小細(xì)胞肺癌的突破性療法。

       目前，該藥已在膀胱癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）上斬獲多個(gè)適應(yīng)癥。其中，atezolizumab聯(lián)合化療（卡鉑和依托泊苷）的治療方案曾被美國(guó)FDA授予了優(yōu)先審評(píng)資格，該方案用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的一線治療在今年3月獲得FDA批準(zhǔn)，成為20多年來(lái)FDA首次批準(zhǔn)的一線SCLC治療新手段。在一項(xiàng)國(guó)際、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的3期試驗(yàn)IMpower133中，結(jié)果顯示，卡鉑和依托泊苷聯(lián)合atezolizumab可顯著延長(zhǎng)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的總生存期。

       今年2月25日，atezolizumab在中國(guó)的上市申請(qǐng)獲得CDE受理。5月13日，羅氏就該產(chǎn)品向CDE遞交的補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)佾@受理。目前，atezolizumab在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)共登記了19項(xiàng)臨床試驗(yàn)，布局的適應(yīng)癥包括肝細(xì)胞癌、頭頸鱗癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌等，其中大部分已進(jìn)展至臨床3期。

       2.阿斯利康：durvalumab（德瓦魯單抗，商品名Imfinzi）?

       Durvalumab是由輝瑞開(kāi)發(fā)的一款PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2017年5月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了durvalumab用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，同時(shí)批準(zhǔn)的還有PD-L1檢測(cè)試劑盒-SP263，用于檢測(cè)PD-L1的表達(dá)。此次獲批基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)，在182位患者中，有31位患者的腫瘤明顯縮小，包括5位患者腫瘤完全消失。研究人員還根據(jù)PD-L1的表達(dá)狀態(tài)分析了客觀緩解率，結(jié)果顯示，95例PD-L1表達(dá)水平較高的患者的客觀緩解率為26.3%，73例PD-L1表達(dá)水平低或無(wú)表達(dá)的患者的客觀緩解率為4.1%。

       2018年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)durvalumab用于罹患3期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者，此前該藥在NSCLC上適應(yīng)癥還曾獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定。在一項(xiàng)713名非小細(xì)胞肺癌患者參與的3期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示durvalumab治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為16.8個(gè)月，對(duì)照組僅為5.6個(gè)月。

       2018年12月，阿斯利康向中國(guó)遞交PD-L1單抗durvalumab的上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理。目前，durvalumab還以研發(fā)代號(hào)為MEDI4736在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公司平臺(tái)共登記了9項(xiàng)臨床試驗(yàn)，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、局限期小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌等適應(yīng)癥的6項(xiàng)研究已進(jìn)展至臨床3期，針對(duì)肝細(xì)胞癌的2項(xiàng)研究進(jìn)展至臨床2期。

       3.默克／輝瑞：avelumab（阿利庫(kù)單抗，商品名Bavencio）

       Avelumab是由德國(guó)默克開(kāi)發(fā)的PD-L1抗體，2014年默克與輝瑞達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化avelumab。2017年該藥的上市申請(qǐng)獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療罹患轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌（MCC）。Avelumab成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療MCC的療法，同時(shí)也是第二個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的PD-L1抗體藥物。隨后，avelumab被加速批準(zhǔn)用于二線治療局部晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

       今年2月，輝瑞宣布美國(guó)FDA已批準(zhǔn)avelumab與axitinib聯(lián)合用于晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者的一線治療。此次獲批主要基于一項(xiàng)隨機(jī)多中心的開(kāi)放性3期試驗(yàn)JAVELIN Renal 101研究的積極結(jié)果，相比對(duì)照藥物，avelumab聯(lián)合阿西替尼顯著改善了患者中位無(wú)進(jìn)展生存期，且客觀緩解率加倍。其中，avelumab聯(lián)合阿西替尼的中位PFS為13.8個(gè)月，ORR為51.4％；對(duì)照藥物中位PFS為8.4個(gè)月，ORR為25.7％。值得注意的是，該組合也曾獲得FDA突破性療法認(rèn)定。

       輝瑞和默克圍繞avelumab還針對(duì)不同適應(yīng)癥進(jìn)行了大規(guī)模布局，開(kāi)展了JAVELIN項(xiàng)目，其中包括30個(gè)臨床計(jì)劃，涉及眾多腫瘤類型。2017年，輝瑞曾向中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局遞交avelumab的進(jìn)口申請(qǐng)，不過(guò)具體申請(qǐng)事項(xiàng)為臨床試驗(yàn)申請(qǐng)還是新藥上市申請(qǐng)尚未可知。目前，avelumab在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公司平臺(tái)登記了一項(xiàng)avelumab用于局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的3期研究，并正在進(jìn)行中。

       4.基石藥業(yè)：CS1001

       CS1001是基石藥業(yè)產(chǎn)品線中進(jìn)展較快的一款自然全長(zhǎng)、全人源抗PD-L1單克隆抗體藥物，也是基石藥業(yè)的腫瘤免疫療法骨架產(chǎn)品之一，目前處于關(guān)鍵性的臨床3期。在今年ASCO年會(huì)上，基石藥業(yè)一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤或淋巴瘤患者展開(kāi)的1a/1b期的劑量探索和擴(kuò)展研究CS1001-101公布最新數(shù)據(jù)，CS1001整體安全性與耐受性良好，具有預(yù)期的藥代動(dòng)力學(xué)特征，在多種類型的腫瘤中都能觀察到持久的抗腫瘤活性。

       目前，CS1001有兩項(xiàng)注冊(cè)性2期研究與三項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)在中國(guó)開(kāi)展。其中，CS1001一線聯(lián)合化療治療胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的3期臨床試驗(yàn)GEMSTONE-303在今年4月實(shí)現(xiàn)首例患者給藥。另外2項(xiàng)3期研究均針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

       此外，CS1001聯(lián)合英派藥業(yè)的PARP抑制劑IMP4297治療多癌種的臨床試驗(yàn)，已經(jīng)獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的受理。CS1001聯(lián)合BLU-554（CS3008）治療肝細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)也在今年6月獲得批準(zhǔn)。同時(shí)，該藥還在美國(guó)獲批進(jìn)行臨床研究。

       值得一提的是，今年6月，基石藥業(yè)與拜耳公司達(dá)成一項(xiàng)主要以中國(guó)為重點(diǎn)的全球臨床合作。雙方將共同評(píng)估CS1001聯(lián)合口服多激酶抑制劑瑞戈非尼（以VEGFR、FGFR、CSF1R等為作用靶點(diǎn)）治療含胃癌在內(nèi)的多種癌癥的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤療效。

       5.康寧杰瑞：KN035

       KN035是康寧杰瑞研發(fā)的一款處于臨床研究階段的程序性細(xì)胞死亡配體單克隆抗體（PD-L1抗體）。根據(jù)康寧杰瑞公告，KN035具有可皮下注射，常溫下穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，從而提高病人用藥依從性，改善腫瘤病人生活品質(zhì)，對(duì)實(shí)現(xiàn)將腫瘤作為慢性病長(zhǎng)期管理的目標(biāo)具有重要的價(jià)值。在今年ASCO上，思路迪公布了KN035在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，KN035在中國(guó)晚期惡性腫瘤患者中表現(xiàn)出良好的安全性和有希望的初步抗腫瘤活性。

       目前為止，在美國(guó)、日本和中國(guó)，先后已有三百多病人參與了KN035的臨床試驗(yàn)。在中國(guó)，KN035已進(jìn)入臨床后期開(kāi)發(fā)階段，其中針對(duì)膽管癌的3期臨床試驗(yàn)和MSI-H實(shí)體瘤的2期臨床試驗(yàn)已經(jīng)在中國(guó)展開(kāi)。

       此前，康寧杰瑞曾與思路迪達(dá)成在全球范圍聯(lián)合開(kāi)發(fā)KN035的合作協(xié)議，思路迪將主導(dǎo)全球注冊(cè)、臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。今年1月，康寧杰瑞將KN035在大中華區(qū)用于病**疾病治療包括乙型肝炎在內(nèi)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益授權(quán)給了歌禮。

       另外，KN035還在近期獲得藥品審評(píng)中心的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬定適應(yīng)癥為適用于膿毒癥及膿**休克的治療。這是繼晚期結(jié)直腸癌、胃或胃食管結(jié)合部腺癌、膽道癌及其他晚期實(shí)體瘤等之后，康寧杰瑞PD-L1在中國(guó)獲批進(jìn)入臨床的又一適應(yīng)癥，同時(shí)也是該P(yáng)D-L1在非腫瘤適應(yīng)癥上的首次探索。

       6.恒瑞醫(yī)藥：SHR-1316

       SHR-1316是江蘇恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-L1單抗藥物。2018年11月，恒瑞啟動(dòng)SHR-1316針對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床3期研究，并已在吉林省腫瘤醫(yī)院及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開(kāi)始患者招募。此外，SHR-1316還開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)晚期惡性腫瘤的1期研究。同時(shí)，該產(chǎn)品也在美國(guó)獲批開(kāi)展臨床研究。

       在ClinicalTrials.gov上，恒瑞醫(yī)藥還在澳大利亞開(kāi)展了SHR-1316的1期臨床試驗(yàn)（NCT03133247），這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、非隨機(jī)的劑量爬坡試驗(yàn)，用于檢測(cè)SHR-1316在用標(biāo)準(zhǔn)治療方法治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者體內(nèi)的安全性和耐受性。

       上述產(chǎn)品均為在中國(guó)進(jìn)展較快的產(chǎn)品，且至少開(kāi)展至臨床3期，這意味著眾多癌癥患者未來(lái)可能獲得多種治療選擇。除此之外，中國(guó)還有多項(xiàng)PD-L1產(chǎn)品已在中國(guó)獲批臨床，目前正在不同臨床研究階段。

       7.復(fù)宏漢霖：HLX20

       HLX20是復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的創(chuàng)新型治療用生物制品重組抗PD-L1全人單克隆抗體注射液。作為復(fù)宏漢霖單抗創(chuàng)新藥產(chǎn)品管線中極具代表性的產(chǎn)品，HLX20可廣泛用于腫瘤的免疫療法，在復(fù)宏漢霖腫瘤聯(lián)合治療戰(zhàn)略中占據(jù)重要地位。2018年7月，該產(chǎn)品正式獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件。今年6月，復(fù)宏漢霖公告稱，HLX20已在澳大利亞藥品管理局完成臨床試驗(yàn)的備案，主要用于實(shí)體瘤治療，復(fù)宏漢霖已于近期在澳大利亞開(kāi)展該新藥臨床1期試驗(yàn)。

       8.邁博斯生物：MSB2311

       MSB2311是邁博斯生物通過(guò)其獨(dú)有的免疫耐受屏障突破技術(shù)（IMBTTM）開(kāi)發(fā)的第二代人源化治療用PD-L1抗體。根據(jù)邁博斯生物此前的公告，和現(xiàn)有國(guó)外批準(zhǔn)上市的PD-L1抗體結(jié)合的表位不同，MSB2311與PD-L1的結(jié)合有獨(dú)特的pH依賴性，有利于抗體在腫瘤組織內(nèi)的回收利用和穿透。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示在同等劑量下，產(chǎn)品腫瘤內(nèi)藥物濃度更高、藥物停留時(shí)間更長(zhǎng)，動(dòng)物模型中療效更好。在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，該產(chǎn)品也表現(xiàn)出了優(yōu)異的CMC特性。

       2018年6月，MSB2311正式獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局臨床批件，目前正在開(kāi)展治療晚期實(shí)體瘤患者的1期試驗(yàn)。此前，該產(chǎn)品已獲得美國(guó)FDA許可，并已進(jìn)入治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)。據(jù)了解，該產(chǎn)品作為全新pH依賴性結(jié)合PD-L1抗體，有望大幅度降低用藥劑量、提升腫瘤核心層藥物濃度，并延長(zhǎng)藥物在人體內(nèi)半衰期。

       今年1月，邁博斯生物已與奕安濟(jì)世生物藥業(yè)宣布合并，成立Transcenta Holding。

       9.科倫博泰：KL-A167

       KL-A167是科倫博泰開(kāi)發(fā)的腫瘤免疫抗體候選藥物，主要通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞免疫功能的抑制，激活免疫功能，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。非臨床研究數(shù)據(jù)表明，KL-A167能有效的與PD-L1結(jié)合，對(duì)結(jié)直腸癌、非細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤藥效明確，較傳統(tǒng)化療具有更好耐受性和安全性。

       2017年9月，KL-A167注射液獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批件》。2018年8月，和鉑醫(yī)藥與科倫博泰開(kāi)展全球戰(zhàn)略合作，前者獲得KL-A167在全球（除大中華地區(qū)以外）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化許可。同時(shí)，雙方還就在全球范圍內(nèi)KL-A167和其他藥物的聯(lián)合用藥的開(kāi)發(fā)達(dá)成協(xié)議。

       目前，KL-A167已在中國(guó)開(kāi)展多項(xiàng)1期和2期臨床試驗(yàn)，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥包括復(fù)發(fā)或難治性伴EB病毒陽(yáng)性的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型），B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，復(fù)發(fā)或難治性鼻咽癌，復(fù)發(fā)難治惡性淋巴瘤等。

       10.君實(shí)生物：JS003

       JS003是君實(shí)生物開(kāi)發(fā)的一款針對(duì)PD-L1蛋白的人源化單克隆抗體，具有治療多種類型腫瘤的潛力。臨床前研究證實(shí)，與PD-L1結(jié)合具有高親和力的JS003，能阻止PD-L1與PD-1之間的作用，并因此激活T細(xì)胞的抗腫瘤活動(dòng)。根據(jù)針對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的藥物臨床結(jié)果，君實(shí)生物計(jì)劃進(jìn)一步研究其細(xì)胞及分子的反應(yīng)機(jī)制、比較其與已上市抗PD-L1產(chǎn)品的功效、免疫原性及安全性。2018年9月，該產(chǎn)品在中國(guó)獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，用于治療尿路上皮癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌等。

       11.白帆生物：P003

       P003是白帆生物具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新原研生物藥，為特異性靶向PD-L1的人源化的重組單克隆抗體，通過(guò)解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制作用達(dá)到抗腫瘤效果，主要用于抗惡性腫瘤治療。2018年11月，由白帆生物申報(bào)的生物創(chuàng)新藥項(xiàng)目“全人源抗PD-L1抗體注射液”獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局一類生物新藥臨床批件。

       除了上述候選藥之外，海正藥業(yè)的重組抗PD-L1全人源單克隆抗體注射液在去年8月收到中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批件》，李氏大藥廠子公司兆科藥業(yè)也向中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局遞交了PD-L1抗體STI-A1014的新藥申請(qǐng)。