FOX轉(zhuǎn)錄因子突變方式詮釋前列腺癌治療新靶點(diǎn)

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作者：蘇煜靜來(lái)源：生物探索

2019-06-28

基因突變是物種不斷進(jìn)化的動(dòng)力泉源，與此同時(shí)基因突變也可能導(dǎo)致癌癥。人體中基因變異的方式各有不同，如今密歇根大學(xué)羅蓋爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了基因突變的三種方式。該研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志上。

FOXA1是轉(zhuǎn)錄因子FOX家族中的一員。在人類基因組中有50個(gè)FOX基因，F(xiàn)OX轉(zhuǎn)錄因子在生物的進(jìn)化和發(fā)展過(guò)程中起到調(diào)節(jié)作用。FOXA1更是與多種癌癥并與前列腺癌、乳腺癌、胃癌等癌癥相關(guān)。

人們?cè)?jīng)在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)FOXA1發(fā)生過(guò)突變，但其生物學(xué)功能尚不清楚?？茖W(xué)家們還不確定FOXA1是一種致癌基因還是一種抑制腫瘤的基因。搞清楚基因突變方式對(duì)尋找癌癥治療方式以及理解不同患者對(duì)治療有著不同反應(yīng)有著重要的意義。

密歇根大學(xué)分子和細(xì)胞病理學(xué)研究生Abhijit Parolia表示：“我們發(fā)現(xiàn)相同的基因可以通過(guò)三種不同的方式轉(zhuǎn)化為致癌基因。一種方式就是在細(xì)胞核內(nèi)快速移動(dòng)；另一種方式是與染色質(zhì)緊密結(jié)合；還有一種方式就是無(wú)限擴(kuò)大。”

研究人員發(fā)現(xiàn)FOXA1以這三種不同的方式進(jìn)行突變，從而誘發(fā)前列腺癌。他們根據(jù)基因突變的特點(diǎn)他們分為“快”、“猛”、“響”。

速度的較量

第一種突變的特點(diǎn)在于速度。如司機(jī)在市區(qū)道路上高速行駛，超速行駛的代價(jià)就是出現(xiàn)車禍現(xiàn)場(chǎng)。同樣，F(xiàn)OXA1轉(zhuǎn)錄因子在DNA中的傳播速度更快，這就誘發(fā)雄激素受體激活促癌基因的表達(dá)。這些突變往往出現(xiàn)在前列腺癌早期。

激情的表達(dá)

第二類突變方式有些狂暴。這種突變會(huì)與DNA緊密結(jié)合，使得癌癥具有侵略破壞性。這種突變導(dǎo)致部分FOXA1分子被切斷。這個(gè)截短的分子與DNA緊密地結(jié)合在一起，阻止了正常的FOXA1結(jié)合。這些突變存在于致死激素治療抗性前列腺癌中，并促進(jìn)癌癥擴(kuò)散到遠(yuǎn)處。

“聲”高蓋主

第三類突變方式就是搶占“C位”不斷壯大。FOXA1基因組位置不斷進(jìn)行重新復(fù)雜的排列，造成FOXA1或其他致癌基因過(guò)度表達(dá)。換句話說(shuō)，擴(kuò)增的致癌基因以生物學(xué)上能聽(tīng)到的音量工作。這可能發(fā)生在早期和轉(zhuǎn)移性癌癥中。

Rogel癌癥中心的研究小組現(xiàn)在除了對(duì)三種新的FOXA1突變進(jìn)行分類外，還明確了FOXA1作為致癌基因驅(qū)動(dòng)因子的作用。

第一種突變與第二種突變是相互排斥的，但是第三種突變方式既能夠單獨(dú)存在，也可以與其它兩種突變共同發(fā)生。

密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)病理學(xué)教授Arul M. Chinnaiyan說(shuō)：“癌基因往往更容易開(kāi)發(fā)治療方法，因?yàn)樵诶碚撋衔覀兛梢杂冒邢蛩幬镒钄嗨鼈?。然而，F(xiàn)OXA1是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的靶點(diǎn)，因?yàn)樗且环N轉(zhuǎn)錄因子，一種眾所周知難以用小分子抑制的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在，科學(xué)家正在開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的策略，以追求這些‘不可用藥’的目標(biāo)。”

參考資料：

[1] Newly defined cancer driver is fast, furious and loud

[2] FOXA1 mutations alter pioneering activity, differentiation and prostate cancer phenotypes

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