肺癌是全世界也是我國發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤，其死亡率居高不下的重要原因就是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心楊巍維研究團(tuán)隊與中科院大連化學(xué)物理研究所李國輝團(tuán)隊合作的一項最新研究，揭示細(xì)胞代謝產(chǎn)物——尿苷二磷酸葡萄糖可以有效抑制肺癌轉(zhuǎn)移，為肺癌轉(zhuǎn)移的監(jiān)測和阻斷提供了新的靶點和生物標(biāo)志物。該成果于6月27日凌晨在線發(fā)表于《自然》。
致命的威脅：癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移
據(jù)統(tǒng)計，90%以上的癌癥死亡是由癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移造成的。傳統(tǒng)手術(shù)以及術(shù)后放化療可以有效控制原發(fā)腫瘤，但對發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤往往束手無策。以往研究表明，代謝異常是惡性腫瘤的重要特征。這些異常的代謝可重塑腫瘤細(xì)胞以增強其生長和存活，但其是否以及如何支撐腫瘤轉(zhuǎn)移卻鮮為人知。
楊巍維告訴《中國科學(xué)報》，人體內(nèi)有一個可以促進(jìn)癌癥快速轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)Snail（蝸牛），正常情況下它的mRNA會被細(xì)胞內(nèi)的一類“切割”酶降解，Snail從而“自身難保”。但當(dāng)Snail的mRNA與另一種名為HuR的蛋白質(zhì)結(jié)合后，Snail則變得更加穩(wěn)定，令“切割”酶“無從下手”。
楊巍維說，“Snail在這個時候就真的淡定如‘蝸牛’了。”但對患者而言，這時就是癌癥轉(zhuǎn)移了，其帶來的后果是不堪設(shè)想的。
嚴(yán)密的追捕：亦正亦邪“HuR蛋白”
對于“蝸牛”的命運從被降解到“助紂為虐”的發(fā)展歷程，這里面有個關(guān)鍵的角色：亦正亦邪的“HuR蛋白”，楊巍維進(jìn)一步解釋說。
正常細(xì)胞中的HuR蛋白多與尿苷二磷酸葡萄糖緊緊“綁定”，這個時候HuR蛋白是“守法公民”。但在肺癌細(xì)胞中，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶的第473位酪氨酸發(fā)生高度磷酸化，與HuR蛋白結(jié)合后，催化原本被HuR緊緊“綁定”的尿苷二磷酸葡萄糖反應(yīng)生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸，并“解綁”HuR蛋白。
“解綁”后的HuR蛋白，瞬間變成了“黑幫老大”，與Snail的mRNA結(jié)合，提高了Snail的穩(wěn)定性，猶如為它打開了“保護(hù)傘”，增強了腫瘤細(xì)胞的遷移能力，進(jìn)而促進(jìn)了肺癌轉(zhuǎn)移。
研究人員深入分析臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，肺癌患者體內(nèi)的尿苷二磷酸葡萄糖含量與肺癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)密切相關(guān)。相比原發(fā)病灶，轉(zhuǎn)移灶中肺癌組織的尿苷二磷酸葡萄糖含量急劇降低；更為重要的是，發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的肺癌患者的血液樣本中尿苷二磷酸葡萄糖含量也顯著降低。
此外，他們還發(fā)現(xiàn)肺癌組織中尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶第473位酪氨酸磷酸化水平越高，發(fā)生肺癌轉(zhuǎn)移的幾率越大，且患者的預(yù)后越差。
希望的曙光：癌癥轉(zhuǎn)移診斷和治療
楊巍維研究組長期圍繞腫瘤代謝異常功能與調(diào)控機制，重點關(guān)注腫瘤代謝與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的交互調(diào)控，旨在揭示腫瘤細(xì)胞代謝重編程在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的功能及調(diào)控機制。
該研究首次揭示了尿苷二磷酸葡萄糖抑制腫瘤的新功能及其作用機制，為肺癌轉(zhuǎn)移的診斷提供了首個生化標(biāo)志物，有助于腫瘤早期轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)。對此，楊巍維說：“我們希望這項研究能為肺癌患者癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供診斷依據(jù)，今后我們也會將研究進(jìn)行拓展，讓更多腫瘤一旦轉(zhuǎn)移就能被及時發(fā)現(xiàn)，及時治療。”
關(guān)于此項研究對于肺癌轉(zhuǎn)移的治療價值，楊巍維坦言：“我們團(tuán)隊也嘗試了給小鼠注射適量的尿苷二磷酸葡萄糖，發(fā)現(xiàn)抑制肺癌轉(zhuǎn)移效果很明顯。我們希望這項發(fā)現(xiàn)能為治療轉(zhuǎn)移肺癌的新藥研發(fā)提供新思路。”
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