S1PR靶點全球及中國競爭格局分析

       2019年3月26日，美國FDA批準諾華開發(fā)的西尼莫德上市，用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥成人患者的治療，包括臨床孤立綜合征、復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥和活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥。這是美國FDA批準的第二個鞘氨醇-1-磷酸受體（Sphingosine-1-phosphate receptor，SIPR）調(diào)節(jié)劑，也是首款治療繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥的上市藥物。小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫梳理了SIPR靶點全球及國內(nèi)競爭格局，供大家參考。

       治療SPMS首款上市藥物——西尼莫德

       西尼莫德關鍵性臨床試驗及結(jié)果

       NCT號：NCT01665144（EXPAND研究）

       預計西尼莫德片今年在國內(nèi)上市

       S1PR靶點概述

       S1P 介導信號傳遞到生物膜上的G蛋白偶聯(lián)受體或者直接作用于胞內(nèi)受體，從而在介導炎癥反應、過敏反應以及參與免疫細胞的遷移、增殖、分化等方面發(fā)揮特殊作用[1]

       作為G蛋白偶連受體家族中成員之一，目前在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)5種不同的S1PR亞型( S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5，也稱為EDG1、EDG5、EDG3、EDG6和EDG8)[2-3]。S1PR1-3 廣泛表達于各種組織，S1PR4主要在淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)中表達，S1PR5 主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達[4]

       S1P可通過與細胞表面的S1P受體結(jié)合，使受體內(nèi)陷，誘導淋巴細胞回巢，抑制淋巴細胞自外周淋巴結(jié)及次級淋巴器官的外流，阻止淋巴細胞到達炎性損害或移植物的位置，具有免疫調(diào)控的作用[5]

       S1P信號通路參與多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展，如多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等

       S1PR靶點全球2款上市藥物均來自諾華

       S1PR靶點進入臨床研發(fā)階段藥物共計16個

備注：按研發(fā)階段統(tǒng)計藥物數(shù)量

       全球開發(fā)S1PR靶點集中在諾華、BMS和強生三家公司

S1PR靶點進入臨床階段藥物研發(fā)公司

       S1PR靶點主要集中在自身免疫性疾病和炎癥

       S1PR靶點進入臨床階段開發(fā)藥物多集中在多發(fā)性硬化癥，目前有2款上市藥物；

       用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和斑塊狀銀屑病的藥物研發(fā)階段分別處于臨床III期和臨床II期

       S1PR靶點進入臨床階段藥物開發(fā)適應癥

       芬戈莫德、西尼莫德用于治療多發(fā)性硬化癥預計于2019年在國內(nèi)獲批上市，蘇州康乃德自主開發(fā)的CBP-307用于治療中重度克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎處于臨床II期研發(fā)進展速度較快，處于國際第一梯隊。

       藥渡關于S1PR靶點全球及中國賽道分析

       諾華先后上市S1PR靶點藥物進一步鞏固并擴大MS全球市場份額，治療MS第三款同靶點藥物力爭上市，S1PR靶點藥物未來攪動MS市場格局

       S1PR靶點上市藥物盤點

       目前全球上市的S1PR調(diào)節(jié)劑包括芬戈莫德和西尼莫德，均來自諾華。芬戈莫德作為第一代S1PR調(diào)節(jié)劑，受體選擇性低。由于芬戈莫德激動S1PR3，臨床表現(xiàn)引起心動過緩、房室傳導阻滯等不良反應。西尼莫德作為第二代S1PR調(diào)節(jié)劑，提高S1PR亞型選擇性，為S1PR1和S1PR5雙重激動劑，減輕心臟不良反應，同時在淋巴細胞減少癥方面優(yōu)于芬戈莫德

       作為S1PR靶點首個獲批治療RRMS的上市藥物，芬戈莫德在全球市場銷售額持續(xù)快速增長，2018年猛增至33.41億美元，成為MS全球市場銷售排名第二的重磅藥物。諾華為進一步鞏固并擴大MS市場份額，同時避開自家同款藥物競爭，主推西尼莫德治療SPMS（MS患者80%-85%最初病程中為RRMS，其中有80%的RRMS可進展為SPMS），預計將成為諾華旗下又一款全球銷售額上10億美元的重磅藥物

       新基旗下的Ozanimod同樣為S1PR1和S1PR5雙重激動劑，作為治療MS的第三款S1PR靶點藥物，上市之路略顯曲折。2018年2月，申請NDA收到美國FDA的拒絕受理通知書（理由：該藥NDA中的臨床前和臨床藥理學部分，F(xiàn)DA聲稱該部分證據(jù)不足以繼續(xù)對其進行審查），新基表示將進行該藥物及其主要活性代謝物CC-112273的橋接臨床前研究。與前兩款上市藥物相比，F(xiàn)DA批準上市要求明顯加強。2019年6月EMA接受新基提交Ozanimod治療RRMS成人患者營銷授權(quán)申請，預計Ozanimod今年在歐盟首批

       S1PR靶點全球競爭格局分析

       S1PR靶點臨床開發(fā)集中自身免疫性疾病和炎癥，尤其MS研發(fā)競爭激烈；諾華深耕S1PR靶點實力強勁，新基和強生旗下同靶點產(chǎn)品若獲批上市，未來將與諾華一爭高下

       從S1PR調(diào)節(jié)劑類型分析，包括S1PR激動劑、S1PR部分激動劑、S1PR拮抗劑，全球進入臨床階段確定的S1PR激動劑共計9個，S1PR拮抗劑2個，提高藥物分子對S1PR1選擇性和活性是該靶點主要關注點

       從S1PR靶點全球開展臨床試驗適應癥分析，該靶點主要集中在自身免疫性疾病和炎癥治療領域，適應癥集中在多發(fā)性硬化癥、銀屑病、紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等。尤其是多發(fā)性硬化癥賽道上包括2款上市藥物、1款NDA藥物、5款臨床在研藥物，處于飽和狀態(tài)，賽道擁擠。潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病進入臨床開發(fā)后期階段，有望成為該靶點后續(xù)獲批適應癥

       從S1PR靶點研發(fā)公司分析，諾華(芬戈莫德、西尼莫德)、新基(Ozanimod)和強生(Ponesimod)三家公司產(chǎn)品未來將擴大S1PR靶點治療多發(fā)性硬化癥全球市場份額，競相瓜分該市場

       S1PR靶點國內(nèi)競爭格局分析

       國內(nèi)S1PR靶點臨床開發(fā)藥物集中自身免疫和炎癥，諾華將全面搶占國內(nèi)多發(fā)性硬化癥市場份額，蘇州康乃德開發(fā)的CBP-307研發(fā)進度處于國際第一梯隊

       國內(nèi)S1PR靶點開發(fā)藥物主要在自身免疫性疾病和炎癥治療領域，開發(fā)適應癥集中在多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎

       芬戈莫德和西尼莫德在國內(nèi)提交上市申請，有望今年獲批。若CDE今年批準西尼莫德在國內(nèi)上市，將與FDA保持同步，為國內(nèi)MS患者帶來福音

       諾華將全面搶占國內(nèi)多發(fā)性硬化癥市場份額

       蘇州康乃德自主研發(fā)的CBP-307治療中重度克羅恩病/中重度潰瘍性結(jié)腸炎處于臨床II期，研發(fā)進度處于國際第一梯隊

       縮略語：

       1、鞘氨醇-1-磷酸受體 Sphingosine-1-phosphate receptor, S1PR2、多發(fā)性硬化癥 Multiple sclerosis, MS3、活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥 Active secondary progressive MS, SPMS4、復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 Relapsing remitting MS, RRMS5、臨床孤立綜合征 Clinical isolated syndrome, CIS6、確證致殘進展 Confirmed disability progression, CDP7、內(nèi)皮細胞分化基因 Endothelial differentiation gene, EDG

       參考文獻：

       [1] Cyster, J. G. Chemokines,sphingosine-1-phosphate, and cellmigration in secondary lymphoid organs. Annu.Rev. Immunol.,2005, 23:127-159.

       [2]Lee, M. J. et al. Sphingosine-1-phosphate as a ligand for the G protein-coupled receptor EDG-1. Science, 1998,279, 1552-1555.

       [3] 李忠堂等，鞘氨醇-1-磷酸-1型受體選擇性配體研究進展，中國新藥雜志, 2014, 23(7), 802-818.

       [4] Lynch,K.R., et al. Sphingosine-1-phosphate chemical biology. Biochim Biophys Acta, 2008, 1781,508?512.

       [5] 白潔等，鞘氨醇-1-磷酸信號通路相關的藥物研究進展，藥學學報, 2016,51(12), 1822-1828.