抗艾滋病藥物：不該錯過的機會

       藥物研發(fā)持續(xù)突破

       艾滋病是一種嚴重危及生命的疾病。據(jù)世衛(wèi)組織（WHO）2017年公布的數(shù)據(jù)，2016年全球約有3670萬艾滋病病毒（HIV）感染者，致死病例總數(shù)達100萬人。雖然我國艾滋病發(fā)病率較低，但來自國家衛(wèi)健委的數(shù)據(jù)顯示，截至2018年底，我國估計存活的HIV感染者約為125萬人。

       近40年來，人類對艾滋病的控制取得了巨大成就，一方面是防護措施不斷改善，另一方面是抗HIV藥物研發(fā)持續(xù)突破。雖然艾滋病**研發(fā)尚未取得成功，但最新的雞尾酒療法已經(jīng)使艾滋病成為一種可控的慢性病。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的數(shù)據(jù)，雞尾酒療法使美國近50%艾滋病患者體內(nèi)的病毒得到了持久性壓制（血液病毒載量低于50拷貝/ml，檢測限）；過去15年，美國艾滋病死亡病例下降55%。

       美國最早從事艾滋病研究的制藥公司是默沙東、百時美施貴寶（BMS）和葛蘭素史克（GSK），其中GSK因必成公司的齊多夫定而搶到先機。其實，齊多夫定早在20世紀60年代初期就已經(jīng)被合成出來，但其最初的定位是抗腫瘤藥。1983年，研究人員發(fā)現(xiàn)齊多夫定具有抗HIV的活性。1987年，齊多夫定被美國FDA加速批準上市，成為歷史上首個抗艾滋病藥物。

       早期的抗艾滋病藥物主要是第一代核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，療效一般，不良反應很大，雖然可以延長患者的生存期，但艾滋病依然被視為超級癌癥。20世紀90年代中后期，抗艾滋病藥物迅速增加，而且還出現(xiàn)了新機制的抗艾滋病藥物，如蛋白酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等。在這樣的大背景下，華裔科學家何大一提出了雞尾酒療法——通過三種或三種以上的抗病毒 藥物聯(lián)合使用，以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，限度地抑制病毒復制，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復，從而延緩病程進展，延長患者生命，提高生活質(zhì)量。

       基于何大一的雞尾酒理論，GSK于1997年推出了第一個組合療法Combivir（拉米夫定+齊多夫定）。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，Combivir與其他抗病毒 藥物聯(lián)用，疾病進展和死亡率相比當時的主流療法下降了一半（9.6%vs19.6%）。自Combivir推出以后，組合療法開始成為艾滋病治療的主流。2000年，GSK推出第一個三復方療法Trizivir（拉米夫定+齊多夫定+阿巴卡韋）；艾伯維推出了第一個含蛋白酶抑制劑的組合療法Kaletra（利托那韋+洛匹那韋），人類對艾滋病的控制開始有了質(zhì)的飛躍。盡管如此，這些復方產(chǎn)品的活性成分作用機制相同，需要其他機制的抗病毒 藥物聯(lián)合使用，依然不能稱其為“全方案雞尾酒療法”。

       首個全方案雞尾酒療法是吉利德在2006年推出的Atripla。該方案由核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋倫和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩曲他濱組成，其優(yōu)勢是病毒抑制率較高、不良反應較小，而且是首個每日一片的組合方案，便捷性非常好。自Atripla之后，便捷性成為除療效、不良反應之外，治療艾滋病的雞尾酒方案設(shè)計的第三大考量。2012年，吉利德首次在雞尾酒組合方案中加入了整合酶抑制劑艾維雷韋，在整合酶抑制劑的助力下，治療方案對HIV的控制力進一步加強，耐藥性大幅下降。

       在眾多雞尾酒療法的控制下，艾滋病成為一種可控制的慢性病，即便是鮮有的高度耐藥患者，F(xiàn)DA于2018年批準的Ibalizumab，也有潛力將大部分患者體內(nèi)的耐藥病毒再次壓制。

       藥物市場誰主沉浮

       GSK是首個推出HIV治療藥物的公司，也是首個推出HIV組合療法的公司，該公司擁有7個相關(guān)新分子實體，是早期HIV治療市場的統(tǒng)治者。吉利德是該領(lǐng)域的后起之秀，其產(chǎn)品替諾福韋于2001年獲FDA批準；此后，吉利德又收購了Triangle制藥，獲得恩曲他濱（2003年獲FDA批準）；2004年，吉利德以替諾福韋和恩曲他濱為基礎(chǔ)，推出首個“半方案”雞尾酒Truvada，開始有能力與GSK競爭。由于Truvada需要與依非韋倫聯(lián)合用藥，于是該公司通過授權(quán)，獲得了依非韋倫的部分商業(yè)化權(quán)利，2006年推出首個每日一片的全方案雞尾酒Atripla。因為Truvada+依非韋倫的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)非常充分，所以Atripla引用前者的臨床數(shù)據(jù)直接上市。

       Atripla低成本上市后，對GSK造成嚴重沖擊。2006年之后，吉利德把艾滋病藥物研發(fā)管線聚焦在整合酶抑制劑上，雖然在該領(lǐng)域默沙東已占得先機，但瑞替拉韋劑量太大、半衰期較短，并不適于開發(fā)每日一次的全方案雞尾酒，這為艾維雷韋創(chuàng)造了“出人頭地”的機會。雖然艾維雷韋并非真正意義上的每日一次，但吉利德通過加入肝藥酶抑制劑考比司他，解決了半衰期不足的弱點。以艾維雷韋和考比司他為基礎(chǔ)，吉利德又推出了Stribild和Genvoya，領(lǐng)先優(yōu)勢進一步擴大。除此之外，吉利德還通過利匹韋林的商業(yè)授權(quán)，開發(fā)了Complera和Odefsey兩大雞尾酒，逐漸“稱霸”艾滋病藥物市場。

       雖然從2004到2013的10年間，GSK表面上保持沉默，但通過ViiV公司，GSK從鹽野義公司獲得了多替拉韋的商業(yè)化權(quán)益。多替拉韋是整合酶抑制劑的best-in-class。基于多替拉韋，GSK推出了Triumeq，該產(chǎn)品上市后迅速發(fā)展成“重磅炸 彈”藥物，為吉利德制造了巨大的壓力。作為回應，吉利德將替諾福韋改良為丙酚替諾福韋（療效提高的同時，不良反應大幅下降，而且劑量也有所降低），推出了第二代整合酶抑制劑Bictegravir，雖然Bictegravir不一定比多替拉韋好，但有丙酚替諾福韋和恩曲他濱的助力，其不良反應更低，而且相比吉利德前幾代雞尾酒，新產(chǎn)品的藥片體積大幅縮小。

       過去10年，艾滋病治療市場規(guī)模從100億美元增加到260億美元，吉利德和GSK是最主要的驅(qū)動因素。除了吉利德和GSK，參與抗艾滋病藥物市場爭奪的企業(yè)還有默沙東、強生、艾伯維和BMS，其他公司已經(jīng)完全邊緣化。2015年，GSK宣布收購BMS的艾滋病治療管線，剩下的公司中只有默沙東和強生在過去5年間推出過雞尾酒療法。盡管默沙東有自己的整合酶抑制劑，但并不適于開發(fā)每日一次的雞尾酒療法，因此默沙東的市場占有率難以擴大。強生的雞尾酒療法

       是基于吉利德恩曲他濱和丙酚替諾福韋授權(quán)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，主動權(quán)仍掌握在吉利德手里。

       縱觀艾滋病治療市場的發(fā)展，強者更強，弱者更弱。由此預測，吉利德和GSK的市場占有率將進一步提高，而艾伯維、強生和默沙東的市場份額將進一步下降。

       仿制藥的機遇與挑戰(zhàn)

       根據(jù)WHO公布的數(shù)據(jù)，全球3670萬HIV感染者中，只有1950萬人服用抗逆轉(zhuǎn)錄藥物，而WHO未來10年的目標就是讓剩余的1720萬HIV感染者服用抗逆轉(zhuǎn)錄藥物，在2030年終止艾滋病流行。基于這種期望，抗艾滋病藥物市場將有望緩慢增長。EvaluatePharma預測，未來5年抗艾滋病藥物市場的年復合增長率為3.1%，到2022年，品牌藥總銷售額將達到300億美元。而IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2017年全球艾滋病治療市場已達300億美元，如果按這一速度增長，2022年的市場規(guī)模將達340億美元。

       過去幾年里，已經(jīng)有大量抗艾滋病藥物專利到期。未來幾年，部分雞尾酒產(chǎn)品專利也將到期，這為仿制藥創(chuàng)造了巨大的機遇。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，阿巴卡韋+拉米夫定的仿制藥在2015年上市，2017年銷售額就達1.5億美元。除此以外，美國的艾滋病仿制藥價格普遍偏高，利潤空間比普藥大。

       機遇雖多，但挑戰(zhàn)也不少。盡管大量抗HIV新分子實體專利已經(jīng)到期，但抗艾滋病藥物市場的主流是每日一片的雞尾酒方案。雞尾酒治療方案一般有聯(lián)合用藥專利保護，而且專利覆蓋期都比較長，比如2006年上市的Atripla，專利要到2026年才全部到期。而且，在老一代雞尾酒療法退市的同時，原研公司稍微更新配方推出新一代更強大的雞尾酒方案，這使得仿制藥一則沒有競爭優(yōu)勢，二則如果不提前仿制，參比制劑都買不到。

       面對這種現(xiàn)狀，國際仿制藥巨頭的發(fā)展策略是仿創(chuàng)結(jié)合：基于常用的臨床方案，使用專利過期的新分子實體自行開發(fā)雞尾酒方案申報505b2，因為很多治療方案在臨床上是常用的，在Pre-Ind時，可以向FDA申請臨床減免，代表產(chǎn)品有Mylan的Cimduo、Symflo和Symfi，Celltrion公司的Temixys等。除此以外，改變化合物鹽型、優(yōu)化組合方案比例的方式，也可以繞開原研用藥專利保護，代表產(chǎn)品有Hitero公司的拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平片。

       我國企業(yè)研發(fā)抗艾滋病仿制藥的優(yōu)勢在于擁有原料。我國是全球第一大原料藥出口國，而艾滋病藥物合成難度較大、需求小、價格高，可以通過控制原料藥來抵御其他仿制藥的競爭。因此對于我國仿制藥企業(yè)來說，艾滋病藥物出?；蛟S是一個不錯的選擇。

       國內(nèi)艾滋病治療市場規(guī)模較小，但機遇也很多。2017年，我國艾滋病治療市場規(guī)模只有10億元，起點低、競爭小。目前我國大約有125萬HIV感染者，治療需求巨大。在美國，HIV感染者抗病毒治療成本約為2萬～4萬美元/年，即便我國的治療成本只有美國的5%，我國潛在的抗艾滋病藥市場容量也在120億元以上。目前艾滋病在我國可以免費治療，在這種模式下，艾滋病藥物市場不太活躍。但隨著經(jīng)濟發(fā)展，國家越來越關(guān)注民生，醫(yī)療保障正在從“從無到有”向“從有到優(yōu)”轉(zhuǎn)變，艾滋病藥物（包括抗艾滋病用藥及艾滋病機會性感染用藥）被列入2018年版基本藥物目錄，艾滋病新藥注冊被納入優(yōu)先審評，中國抗艾滋病藥物的可及性在短短一兩年內(nèi)，快速趕上國際先進水平。此外《中國艾滋病診療指南（2018版）》發(fā)布，提出了艾滋病全程管理，把艾滋病視為一種慢性病對待。一切有利于市場的因素都已經(jīng)形成，保障機制的改變有望讓我國艾滋病治療市場進入良性循環(huán)。

       相比美國市場，中國的艾滋病治療市場擁有更多機遇。因為中國的艾滋病治療市場非常冷清，很多原研專利并沒有進入中國，這對中國仿制藥企業(yè)而言絕對是利好，而機會屬于提前布局的人。