來(lái)勢(shì)洶洶！中國(guó)14款臨床/IND階段“雙抗”爭(zhēng)奪出線權(quán)

       近年來(lái)，PD-(L)1抗體、CAR-T細(xì)胞療法等在免疫治療領(lǐng)域大放異彩，吸引無(wú)數(shù)企業(yè)競(jìng)相布局。然而，在免疫治療界一個(gè)新興的細(xì)分領(lǐng)域正成為新藥研發(fā)投資的“新寵”——雙特異性抗體。

       雙特異性抗體的吸引力在于其作用機(jī)制。不同于單抗，雙特異性抗體擁有兩個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)（或一個(gè)抗原的兩個(gè)不同表位），可以同時(shí)作用于靶細(xì)胞和功能細(xì)胞（一般為T(mén)細(xì)胞），進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的“殺傷力”。但是雙特異性抗體在自然狀態(tài)下并不存在，因此雙特異性抗體制備的關(guān)鍵是擁有結(jié)構(gòu)和制備技術(shù)平臺(tái)，也就是常說(shuō)的“單抗比靶點(diǎn)，雙抗比平臺(tái)”。不過(guò)雙特異性抗體的技術(shù)平臺(tái)非本文重點(diǎn)，不做贅述。本文將重點(diǎn)關(guān)注雙特異性抗體藥物的研發(fā)情況。

       首發(fā)遇冷

       與PD-(L)1抗體、CAR-T療法每一項(xiàng)突破性進(jìn)展都引起行業(yè)熱議，獲批上市的產(chǎn)品受到行業(yè)追捧的“待遇”不同，全球首個(gè)雙特異性抗體卻意外遇冷。

       20世紀(jì)90年代，當(dāng)時(shí)抗體藥物用于腫瘤的治療也處在起步階段，Catumaxomab的橫空出世并未激起太多浪花。經(jīng)過(guò)多年默默無(wú)聞的研究，2009年Catumaxomab獲得歐洲EMA批準(zhǔn)用于治療惡性腹水，成為全球首個(gè)獲批上市的雙特異性抗體。但是由于商業(yè)不成功，該藥物上市后表現(xiàn)欠佳，最終于2017年宣布退市、停產(chǎn)。

       對(duì)于Catumaxomab為何會(huì)淪落到退市，較普遍的說(shuō)法是商業(yè)原因，也有人說(shuō)它是“生不逢時(shí)”。不過(guò)，Catumaxomab發(fā)明者Lindhofer博士曾公開(kāi)表示，依然對(duì)Catumaxomab充滿信心，他還提到應(yīng)該把適應(yīng)癥定為腹腔轉(zhuǎn)移癌，而非惡性腹水。期待Catumaxomab的再出發(fā)。

       表1 已經(jīng)獲批上市的雙特異性抗體

       與Catumaxomab的慘淡離場(chǎng)相比，緊隨其后上市的兩款雙特異性抗體在強(qiáng)大“后臺(tái)”的護(hù)航下，路走得順暢很多。2014年12月和2015年11月安進(jìn)的blinatumomab分別獲得美國(guó)FDA和歐洲EMA的批準(zhǔn)，其出色的臨床數(shù)據(jù)也進(jìn)一步增加了業(yè)內(nèi)對(duì)這一領(lǐng)域信心。2017年11月，羅氏emicizumab獲得FDA批準(zhǔn)用于A型血友病，這也使得血友病成了雙特異性抗體首個(gè)非癌癥適應(yīng)癥。2018年12月，emicizumab獲得國(guó)家藥監(jiān)局加速批準(zhǔn)，成為我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)雙特異性抗體藥物。

       目前，兩款在售的雙特異性抗體藥物在市場(chǎng)表現(xiàn)方面可以說(shuō)平分秋色，2018年，blinatumomab的全球銷售額為2.3億美元，emicizumab的全球銷售額為2.34億瑞士法郎。

       全球正熱

       近日，《Nature Reviews Drug Discovery》上發(fā)表了一篇有關(guān)雙特異抗體的綜述，文中提到，截止2019年3月，臨床開(kāi)發(fā)階段的雙特異性抗體約有85個(gè)。從下圖可以看出，目前雙特異性抗體大都處在早期臨床階段，主要研究方向仍集中在腫瘤（86%）。

       圖1 雙特異性抗體臨床管線

       圖2 2010-2018年雙特異性抗體臨床研究啟動(dòng)情況

       圖源：Nature Reviews Drug Discovery

       據(jù)醫(yī)藥魔方全球新藥數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，全球布局雙抗項(xiàng)目最多的公司是安進(jìn)、羅氏，Abpro、Xencor緊隨其后。靶點(diǎn)主要集中在CD3、PD1/PD-L1、EGFR、4-1BB、HER2等上面。

       圖片來(lái)源：醫(yī)藥魔方

       國(guó)內(nèi)緊跟

       國(guó)內(nèi)方面，據(jù)新浪醫(yī)藥不完全統(tǒng)計(jì)，目前進(jìn)入臨床/IND階段的雙特異性抗體共有來(lái)自9家企業(yè)的14款藥物。其中信達(dá)生物有3款，康寧杰瑞、健能隆醫(yī)藥、武漢友芝友各有2款。

       表2 國(guó)內(nèi)已進(jìn)入臨床/IND階段的雙特異性抗體

       信達(dá)生物：IBI-302，IBI-318，IBI-315

       BI302是信達(dá)生物自主研發(fā)的抗VEGF以及抗補(bǔ)體雙靶點(diǎn)特異性重組全人源融合蛋白，用于治療濕性AMD。2019年4月18日，信達(dá)生物宣布IBI302臨床I期研究完成首例給藥。

       IBI-318是一種重組全人源雙特異性抗體，靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1受體（PD-1）及程序性細(xì)胞死亡蛋白配體–1（PD-L1），用于治療癌癥。2019年4月24日，信達(dá)生物宣布已成功完成IBI-318的I期臨床首例患者給藥。

       2019年5月28日，IBI-315的IND申請(qǐng)獲受理，受理號(hào)為CXSL1900052。

       康寧杰瑞：KN046，KN026

       KN046是全球首創(chuàng)重組人源化PD-L1–CTLA-4雙特異性抗體，2018年10月12日，康寧杰瑞宣布KN046已經(jīng)在澳大利亞啟動(dòng)Ⅰ期臨床，并獲得國(guó)家藥監(jiān)局的臨床批件。

       2018年10月16日，公司又宣布HER2雙特異性抗體（KN026）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。同時(shí)宣布，KN026已經(jīng)順利完成了第一例病人的給藥。

       健能隆醫(yī)藥：A-337，A-319

       A-337是人源化EpCAM x CD3雙特異性抗體，主要針對(duì)惡性實(shí)體瘤。在臨床前研究中，A-337表現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，與在研的同類產(chǎn)品相比，具有更好的安全性。目前A-337正在澳大利亞開(kāi)展I期臨床研究。

       A-319是靶向腫瘤相關(guān)抗原CD19，并通過(guò)CD3激活人T細(xì)胞的雙特異性抗體分子。2018年11月12日，健能隆醫(yī)藥宣布A-319獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開(kāi)展用于治療B 細(xì)胞惡性腫瘤的I期臨床試驗(yàn)。

       武漢友芝友：M802，M701

       M802是重組抗HER2和CD3人源化雙特異性抗體，擬用于治療HER2表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤。2017年9月29日，M802獲得臨床試驗(yàn)批件。同時(shí)，這也是中國(guó)第一個(gè)自主創(chuàng)新的雙特異性抗體藥物成功進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)。

       岸邁生物：EMB-01

       EMB01是岸邁生物利用自有FIT-Ig?技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的針對(duì)EGFR和c-MET兩個(gè)靶點(diǎn)的雙特異性抗體。2018年8月29/30日分別向美國(guó)FDA和中國(guó)NMPA同時(shí)提交了EMB01中美雙報(bào)的IND申請(qǐng)，并于2018年9月27日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)；11月19日獲得中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，從受理到獲批歷時(shí)僅45個(gè)工作日。

       恒瑞醫(yī)藥：SHR-1701

       SHR-1701靶向于PD-L1和TGF-β兩個(gè)靶點(diǎn)，于2018年7月獲得臨床批件，擬用于晚期惡性腫瘤的治療。SHR-1701是首家進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)PD-L1/TGF-β雙特異性抗體，目前處于Ⅰ期臨床階段。

       2018年3月8日，注射用重組抗EpCAM和CD3人鼠嵌合雙特異性抗體（M701）正式收到國(guó)家藥監(jiān)局頒發(fā)的臨床批件，批準(zhǔn)M701開(kāi)展用于治療EpCAM陽(yáng)性腫瘤及其引起的癌性腹水的臨床研究。

       除了上表列舉的幾家企業(yè)，公開(kāi)資料顯示，國(guó)內(nèi)還有三生制藥、正大天晴、麗珠醫(yī)藥、海正藥業(yè)、先聲藥業(yè)、安科生物、天境生物、騰盛博藥、天演藥業(yè)、和鉑醫(yī)藥等近20家企業(yè)都在雙特異性抗體領(lǐng)域有布局。

       除了已經(jīng)上市的，現(xiàn)在全球雙特異性抗體管線中進(jìn)入III期的僅有2個(gè)：韓國(guó)生物技術(shù)公司ABL Bio的Asciminib（ABL001）和羅氏/基因泰克的faricimab（RG7716）。因此，國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的藥物和企業(yè)還是有很大機(jī)會(huì)的。

       參考資料：

       1、Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline

       2、醫(yī)藥魔方：《雙特異性抗體熱潮》