老將出馬： Kishi合成10克最復(fù)雜全合成候選藥物

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來源：美中藥源

2019-06-23

前天著名化學(xué)家Kishi小組與衛(wèi)材科學(xué)家在《Scientific reports》上發(fā)表一篇軟海綿素（halichondrins）衍生物E7130全合成的文章，題目也不算客氣、叫做“A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis”。

【新聞事件】：前天著名化學(xué)家Kishi小組與衛(wèi)材科學(xué)家在《Scientific reports》上發(fā)表一篇軟海綿素（halichondrins）衍生物E7130全合成的文章，題目也不算客氣、叫做“A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis”。軟海綿素是活性超高的抗癌藥物，E7130是C52位氨基化衍生物。盡管劑量要求很低（現(xiàn)在日本開始的E7130一期臨床起始劑量為25微克/m^2）、但因為軟海綿素合成太復(fù)雜所以沒有足夠藥物開始臨床試驗。今天這個工作開始用了109步反應(yīng)、優(yōu)化后為92步，E7130如果上市并按這個工藝供料將成為最復(fù)雜的全合成藥物。作者合成了19.5 克的C52醇前體（純度99.84% ），其中15克轉(zhuǎn)化為11.5克的 E7130 （純度99.81%）。整個合成在GMP環(huán)境下完成，最后純化用的是反相中壓色譜柱。

【藥源解析】：雖然軟海綿素是微管抑制劑但藥理細(xì)節(jié)與其它上市微管抑制劑藥物如紫杉醇、長春堿不同，所以這類化合物一直是個大家感興趣的先導(dǎo)物。但因為合成困難只有一個簡化版的類似物Eribulin（商品名Halaven）上市用于乳腺癌和軟組織瘤，現(xiàn)在是衛(wèi)材的主打產(chǎn)品。軟海綿素因為超級活性和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性也成為熱門的全合成目標(biāo)，Kishi自己早在1992年就完成了軟海綿素B的全合成。92步合成1毫克E7130已經(jīng)是不小的成就、但在GMP環(huán)境下合成11克高純度是完全不同的概念。做有機(jī)化學(xué)的都知道小量與大量反應(yīng)結(jié)果可能完全不同，92步反應(yīng)每步放大10000倍是對合成技術(shù)和膽量的考驗。

雖然Kishi的合成技巧高于絕大多數(shù)制藥界的藥物化學(xué)家，但是限制工業(yè)界化學(xué)家研究軟海綿素這樣復(fù)雜先導(dǎo)物構(gòu)效關(guān)系的還不僅僅是合成技巧。新藥發(fā)現(xiàn)要平衡各個領(lǐng)域的風(fēng)險與回報，靶點有易成藥與難成藥之分、化學(xué)空間有類藥性與非類藥性之分。如果沒有太明顯的原因大家自然選擇激酶、受體這樣易成藥靶點，而遠(yuǎn)離磷酸酶、轉(zhuǎn)錄因子等難成藥靶點。先導(dǎo)物也更愿意選擇符合五規(guī)則等預(yù)測藥物性質(zhì)規(guī)則的所謂類藥性高化合物，事實上從大量苗頭化合物中挑選系列也是藥物化學(xué)的一個主要工作。有機(jī)合成雖然被認(rèn)為是成熟學(xué)科，但合成難度也是選擇的一個重要標(biāo)準(zhǔn)。很多制藥公司如果刀壓脖子是用能力做軟海綿素類似物的，但這類項目很難在風(fēng)險收益評估中占上風(fēng)。

但是早期的風(fēng)險收益評估并非精準(zhǔn)科學(xué)，很多時候風(fēng)險是無法規(guī)避的、只是從一種形式轉(zhuǎn)化成另一種形式。人的本性是用未知、長遠(yuǎn)風(fēng)險換取規(guī)避已知、眼前困難。CD19確實沒有太大技術(shù)風(fēng)險，但是700多個在臨床階段的CD19 CAR-T有幾個能真正盈利？除了這樣極端情況，大家一起擠在少數(shù)的低懸果實領(lǐng)域都在不同程度造成惡性競爭。缺少向高難項目拓展的魄力迫使大家去爭奪少數(shù)成熟領(lǐng)域，令新藥定價缺少價值支持。更合理規(guī)避合成困難這樣障礙的策略是開發(fā)DEL、FBDD、SBDD這些的新技術(shù)，但這些技術(shù)如同馬拉松比賽、前幾公里看著都不錯但到?jīng)_刺階段一算賬也不比天然產(chǎn)物更高效。軟海綿素這樣高技術(shù)壁壘的藥物如果成功有不少優(yōu)勢，這在計算風(fēng)險收益時也往往被低估、因為離今年的獎金比較遙遠(yuǎn)。因為合成困難專利過期后仿制藥的侵蝕將不會像一般小分子藥物一樣猛烈，甚至可能象生物大分子一樣有一些輔助專利保護(hù)。即使化合物本身沒有足夠治療窗口，E7130這樣高活性物質(zhì)也可以作為ADC的彈頭藥物、這可以大大擴(kuò)展適應(yīng)癥。

新藥發(fā)現(xiàn)的偶然性極大，大家小算盤都一個打法減少了新藥項目的多樣性、降低了意外發(fā)現(xiàn)PD-1這樣顛覆性藥物的可能性。最近Kras等難成藥靶點都有了較大幅度進(jìn)展是個好跡象，但業(yè)界還要更加不拘一格選項目。世之奇?zhèn)ス骞址浅Ｖ^，常在于險遠(yuǎn)。

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