《十億美元分子》原型Vertex加碼基因編輯領(lǐng)域

       醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)暢銷書《十億美元分子》的原型是福泰制藥（Vertex）。這家成立于1989年的公司從1000萬美元資金起步，可以說是豪門林立的制藥界中的黑馬企業(yè)。Vertex打造過3款年銷售額超過10億美元的藥物（丙肝藥Incivek已撤市），公司市值在2018年5月首次達(dá)到450億美元，躋身全球藥企市值TOP25。

       在依據(jù)2018年處方藥銷售收入排名的最新版全球制藥企業(yè)TOP50中，Vertex憑借2018年30.38億美元的營收位居榜單第43名。Vertex目前擁有3款上市藥物，皆用于治療囊性纖維化疾病，只是適用人群的細(xì)分類型不同。

       拿下所有CF患者

       囊性纖維化（CF）是囊性纖維跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因突變導(dǎo)致的CFTR蛋白缺陷或缺失而引起的一種罕見、致命性遺傳病。CFTR蛋白是位于細(xì)胞膜上的一個(gè)氯離子通道，CFTR基因突變會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞無法正常外運(yùn)CI-，CI-和水聚集于胞內(nèi)造成大量黏液阻塞全身外分泌腺，導(dǎo)致慢性阻塞性疾病和胰 腺功能不全，臨床主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、大量黏炎、長期慢性腹間、吸收不良綜合征、生長發(fā)育遲緩等。

       CF是一種常染色體隱形遺傳病，兒童必須遺傳來自父母雙方的兩個(gè)缺陷CFTR基因才會(huì)患病。CFTR基因目前已知有大約2000個(gè)突變，在亞洲人群中較罕見，在北美、歐洲和澳大利亞影響約75000人。CF患者的中位死年齡是25~30歲。

       Kalydeco（ivacaftor）于2012/1/20日首次獲得FDA批準(zhǔn)，是全球第一款直接針對(duì)CF致病基因的藥物，被譽(yù)為“2012年最重要的藥物”。Kalydeco是一種CFTR增效劑，通過增加CFTR蛋白的門控活性（離子跨膜的能力）來增強(qiáng)缺陷型CFTR蛋白的功能，適用于g551d突變的CF患者，全球大約只有4900名患者可以服用，以增加肺功能。

       Orkambi（ivacaftor /lumacaftor ）是在Kalydeco基礎(chǔ)上開發(fā)的二聯(lián)復(fù)方藥物，其中的lumacaftor成分是一種CFTR矯正劑，可以改善CFTR蛋白的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)功能。Orkambi于2015/7/2首次獲批上市，適用于攜帶2個(gè)拷貝F508del突變的CF患者，全球大約有25000名患者可以從中獲益。

       另一款CF藥物Symdeko(ivacaftor / tezacaftor)于2018/2/12才獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于攜帶2個(gè)拷貝F508del突變或攜帶1個(gè)F508del突變及1個(gè)殘余CFTR功能突變的12歲及以上CF患者。

       Vertex三款CF藥物全球銷售額（百萬美元）

       根據(jù)Vertex對(duì)外披露的信息，這3款主打產(chǎn)品已經(jīng)將CF患者的目標(biāo)人群從39000人擴(kuò)大到44000人，并計(jì)劃通過三種藥物組合療法將覆蓋人群擴(kuò)大到68000人，其最終目標(biāo)是通過基因編輯mRNA將罹患CF的75000人全部覆蓋。

       加碼基因編輯領(lǐng)域

       Vertex正通過一系列交易加碼其在基因編輯領(lǐng)域的擴(kuò)張，開發(fā)用于治療Duchenne肌營養(yǎng)不良癥（DMD）和肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良1型（DM1）的新療法。這些交易似乎透露了這家剛剛進(jìn)入而立之年的制藥企業(yè)的雄心勃勃。

       Vertex于6月11日宣布計(jì)劃以約10億美元的價(jià)格收購Exonics Therapeutics，并投入額外高達(dá)11.75億美元的資金，將與CRISPR Therapeutics合作延長3年半，最終甚至可能達(dá)成超過25億美元的合作，并將后者的基因編輯療法首次帶入了人體臨床試驗(yàn)。

       ——10億美元收購Exonics

       Exonics成立于2017年2月，總部位于馬薩諸塞州沃特敦，主要技術(shù)是利用SingleCut CRISPR進(jìn)行基因編輯。該公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)顧問Eric N. Olson博士是德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UTSW）分子生物學(xué)系的教授和主席。

       Olson博士于2018年10月發(fā)表了一項(xiàng)科學(xué)研究，Exonics使用SingleCut CRISPR對(duì)DMD患兒進(jìn)行基因修復(fù)和恢復(fù)肌營養(yǎng)不良蛋白，結(jié)果顯示骨骼肌中肌營養(yǎng)不良蛋白增加50％，犬模型心臟增加90％。

       Olson博士創(chuàng)立Exonics的初衷是希望通過基因編輯技術(shù)，修復(fù)導(dǎo)致DMD和其他遺傳性神經(jīng)肌肉疾病的突變來開發(fā)治療方法。“DMD患者群體需要新的方法來治療和治愈這種破壞性的疾病，而Exonics的技術(shù)有可能大大改善DMD病人的生活”，曾為Exonics成立提供種子資金，亦是Exonics的聯(lián)合創(chuàng)始人之一的Debra Miller表示。

       Vertex在一份對(duì)外聲明中表示，Exonics將成為Vertex的獨(dú)立全資子公司。Exonics股權(quán)持有者將有資格獲得約10億美元，其中包括2.45億美元的預(yù)付款和潛在的未來付款，主要與實(shí)現(xiàn)DMD和DM1計(jì)劃的開發(fā)和監(jiān)管里程碑相關(guān)。

       該交易將在2019年第三季度完成，Vertex完成對(duì)Exonics收購后，Olson將繼續(xù)擔(dān)任Exonics的首席科學(xué)顧問，并為創(chuàng)新基因編輯療法的研究和開發(fā)提供監(jiān)督和指導(dǎo)。

       ——擴(kuò)大與CRISPR的合作范圍

       除了宣布對(duì)Exonics收購，Vertex近日還表示將擴(kuò)大與CRISPR Therapeutics的合作伙伴范圍。兩家公司新簽訂了獨(dú)家許可協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于治療DMD和DM1的基因編輯療法。

       在此之前，這兩家公司于2015年10月啟動(dòng)了最多可能超過25億美元的合作，Vertex同意使用CRISPR公司的基因編輯技術(shù)來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對(duì)CF和鐮狀細(xì)胞病的潛在新療法。

       2017年，Vertex公布了分別處在I期臨床階段和II臨床階段的3種三聯(lián)方案治療CF的部分?jǐn)?shù)據(jù)，并稱將進(jìn)一步擴(kuò)大CF患者受益人群，促使該公司股價(jià)飆升了25％。

       2018年10月，Vertex/CRISPR在美國啟動(dòng)了基因編輯治療的I期臨床試驗(yàn)（NCT03655678），旨在評(píng)估CRISPR-Cas9修飾的CD34+人造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（CTX001）項(xiàng)目在β-地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病患者中的安全性和有效性。

       而這一次合作，Vertex將基因編輯的應(yīng)用擴(kuò)大到了開發(fā)DMD和DM1潛在治愈性療法。Vertex同意支付1.75億美元預(yù)付款，以獲得CRISPR公司現(xiàn)有和未來知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全球獨(dú)家權(quán)利，包括基礎(chǔ)CRISPR/Cas9技術(shù)、新型內(nèi)切核酸酶、單切割和雙切割指導(dǎo)RNA以及DMD和DM1基因編輯產(chǎn)品的AAV載體。

       在DMD適應(yīng)癥方面，Vertex將負(fù)責(zé)所有研究、開發(fā)、生產(chǎn)制造和商業(yè)化活動(dòng)等所有相關(guān)成本。在DM1適應(yīng)癥方面，Vertex和CRISPR將共同承擔(dān)指定mRNA的研究成本，而Vertex將負(fù)責(zé)所有其他研究、開發(fā)、生產(chǎn)制造和商業(yè)化成本。

       并且，Vertex還同意額外向CRISPR Therapeutics支付總額10億美元，包括與實(shí)現(xiàn)DMD和DM1適應(yīng)癥的研究、開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)相關(guān)的預(yù)付款和里程碑費(fèi)用。CRISPR費(fèi)用有資格獲得Vertex的分層特許權(quán)使用費(fèi)，用于擴(kuò)展合作可能產(chǎn)生的任何產(chǎn)品的未來凈銷售額。

       在申請(qǐng)IND后，CRISPR可以選擇放棄DM1里程碑和特許權(quán)使用費(fèi)，共同開發(fā)和共同商業(yè)化全球所有DM1產(chǎn)品。兩家公司表示，他們預(yù)計(jì)交易將在2019年第三季度完成。

       除了Exonics收購和CRISPR Therapeutics合作擴(kuò)展外，Vertex還表示，它打算通過以下方式加強(qiáng)其基因編輯相關(guān)的藥物開發(fā)：

       · 在波士頓地區(qū)建立一個(gè)新的基因編輯療法研究基地，并將開展包括針對(duì)DMD和DM1適應(yīng)癥在內(nèi)早期研究以及基因療法相關(guān)的載體開發(fā)和CMC。

       · 任命John T. Gray博士為基因療法高級(jí)副總裁，并于6月17日生效。他之前曾在Audentes Therapeutics擔(dān)任CSO和高級(jí)副總裁，他和他的團(tuán)隊(duì)專注于神經(jīng)肌肉和肝 臟疾病的rAAV基因治療。

       結(jié)語

       30年前，從默沙東出走的化學(xué)家喬舒亞·博格創(chuàng)立了福泰制藥，這家當(dāng)時(shí)只有十余個(gè)科學(xué)家、1000萬美元風(fēng)投資金、沒有任何科研成果、每周要燒掉近10萬美元的創(chuàng)業(yè)公司，在博格的運(yùn)作下成立短短兩年后就上市了。

       制藥企業(yè)在資本市場在登陸只是一種手段，并不是成功。直到福泰制藥在CF領(lǐng)域的超群表現(xiàn)，使得資本市場進(jìn)一步認(rèn)可了該公司的價(jià)值。如今福泰制藥在基因編輯領(lǐng)域的廣泛布局，能否促進(jìn)這家企業(yè)在下一代療法中騰飛呢？也只能拭目以待了。