全球CAR-T療法臨床研究現(xiàn)狀分析

       作為新型前沿治療手段，CAR-T治療主要由中美引領(lǐng)發(fā)展，中國的表現(xiàn)尤為突出，臨床試驗(yàn)數(shù)量攀升迅速，已躍居全球第一。

       一、CAR-T療法概述

       嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(Chimeric antigen receptor T-cellimmunotherapy)，簡(jiǎn)稱CAR-T療法，通過基因工程的方法，在T細(xì)胞的細(xì)胞膜上嵌合上某種特定腫瘤抗原受體基因形成修飾的T細(xì)胞，從而特異性識(shí)別和結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原并實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。

       1989年，CAR-T技術(shù)的第一篇文章發(fā)表，其后二十多年，CAR-T療法歷經(jīng)四代技術(shù)革新，見圖1。經(jīng)過多年研究，CAR-T療法在臨床上獲得巨大成功，2017年諾華Kymriah和凱特醫(yī)藥Yescarta相繼上市，開啟了免疫細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)化新時(shí)代。

       二、全球CAR-T療法臨床研究地域分布

       截至2019年5月，全球CAR-T治療臨床試驗(yàn)登記項(xiàng)目507項(xiàng)，主要分布在中國和美國，分別占試驗(yàn)總數(shù)的44.2%和36.7%。

       1. 國家分布情況

       中國以224例臨床試驗(yàn)居于全球首位，美國以186例臨床試驗(yàn)位居第2位。在試驗(yàn)數(shù)量方面，中國已進(jìn)入全球領(lǐng)先行列，中美兩國主導(dǎo)行業(yè)發(fā)展的格局已經(jīng)顯現(xiàn)。

       圖1 全球CAR-T治療臨床研究國家分布

       數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrails.gov

       2. 地區(qū)分布情況

       臨床試驗(yàn)數(shù)量全球TOP 10的地區(qū)集中分布在美國和中國，分別占60%和40%。其中，德克薩斯州和北京市試驗(yàn)數(shù)量均突破40例，分居全球地區(qū)排名第1和第2位。

       賓夕法尼亞州、加利福尼亞州、馬里蘭州、廣東省和上海市臨床試驗(yàn)數(shù)量突破30例，位列第二梯隊(duì)。江蘇省、華盛頓州、紐約州臨床試驗(yàn)數(shù)量突破20例，位列第三梯隊(duì)。各梯隊(duì)試驗(yàn)數(shù)量較為接近，處于膠著競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)。

       圖2 全球前十大CAR-T治療臨床研究地區(qū)分布

       數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrails.gov

       3. 城市分布情況

       臨床試驗(yàn)數(shù)量全球 TOP 5 均為美國城市，其中休斯敦臨床試驗(yàn)數(shù)量（40例），其次為費(fèi)城（36例）。

       全球TOP 10 城市分布中，美國城市最多（9個(gè)），其次為中國（5個(gè)）。廣州市以23例臨床試驗(yàn)位于全球第5位，全國第1位；重慶市位列全球第9位，全國第2位；深圳市、鄭州市和蘇州市并列全球第10位，全國第3位。

       圖3 全球前十大CAR-T治療臨床研究城市分布

       數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrails.gov

       三、全球CAR-T療法臨床研究機(jī)構(gòu)分布

       1.全球 TOP10 CAR-T治療臨床研究試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分布情況

       CAR-T療法臨床研究集中度高，全球TOP 10 研究機(jī)構(gòu)參與臨床試驗(yàn)數(shù)量達(dá)到225例，其中美國182例，中國43例。

       美國11所研究機(jī)構(gòu)進(jìn)入全球TOP 10。其中賓夕法尼亞大學(xué)以29例臨床試驗(yàn)位居全球第1位；德克薩斯兒童醫(yī)院和MD安德森癌癥中心居于全球第2位（20例）。

       中國4所機(jī)構(gòu)進(jìn)入全球TOP 10。中國人民解放軍總醫(yī)院和陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院以12例臨床試驗(yàn)并列全球第7位，國內(nèi)第1位。河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院和深圳市免疫基因治療研究院表現(xiàn)較為突出，分別位列全球第9和10位。

       圖4 全球前十大CAR-T治療臨床研究試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分布

       數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrails.gov

       2.全球 TOP10 CAR-T治療臨床研究資助/合作機(jī)構(gòu)分布情況

       在CAR-T治療臨床研究資助/合作機(jī)構(gòu)分布方面，全球前十大資助/合作機(jī)構(gòu)參與臨床試驗(yàn)數(shù)量達(dá)到238例，其中美國189例，中國49例。

       美國8所研究機(jī)構(gòu)進(jìn)入全球TOP 10，并占據(jù)TOP 5 的所有席位。貝勒醫(yī)學(xué)院以資助/合作42例臨床試驗(yàn)位居全球第1位，美國國家癌癥研究所以資助/合作40例臨床試驗(yàn)居于全球第2位。

       中國4所機(jī)構(gòu)進(jìn)入全球TOP 10。中國人民解放軍總醫(yī)院以資助/合作14例臨床試驗(yàn)居于全球第7位，國內(nèi)第1位。陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院和深圳市免疫基因治療研究院以資助/合作12例臨床試驗(yàn)并列全球第9位，國內(nèi)第2位。科濟(jì)生物醫(yī)藥（上海）有限公司作為唯一上榜的國內(nèi)公司表現(xiàn)尤為亮眼，位列全球第10位。

       圖5 全球前十大CAR-T治療臨床研究資助/合作機(jī)構(gòu)分布

       數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrails.gov

       四、全球CAR-T療法臨床研究疾病分布

       在臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥領(lǐng)域，常規(guī)治療手段難以見效的疾病是主要的研究方向。組織學(xué)類型腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)量突破200例，居于全球CAR-T療法研究榜首，其次為免疫系統(tǒng)疾?。?90例），淋巴組織增生性疾?。?49例）和免疫增生性疾病（147例）。通過改變特定的抗原靶點(diǎn)元素，CAR-T細(xì)胞的特異性能夠靶向特定類型的惡性腫瘤，極大地?cái)U(kuò)大了CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)用范圍。

       圖6 全球CAR-T治療臨床研究主要疾病類型分布

       數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrails.gov

       五、全球CAR-T療法臨床研究試驗(yàn)階段分布

       全球CAR-T療法臨床研究整體表現(xiàn)活躍。數(shù)據(jù)顯示，接近總數(shù)3/5的試驗(yàn)處于招募階段，66例已完成招募，37例試驗(yàn)處于進(jìn)行中，53例試驗(yàn)尚未開始招募，42例試驗(yàn)狀態(tài)不明，另有少量試驗(yàn)由于多種原因中止或取消了招募。

       圖7 全球CAR-T治療臨床研究招募情況分布

       數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrails.gov

       全球CAR-T療法臨床研究大多處于早期階段。Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)量最多，達(dá)到215例；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)量次之，達(dá)到139例。隨著試驗(yàn)進(jìn)入Ⅱ期階段，試驗(yàn)數(shù)量銳減。數(shù)據(jù)顯示，Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)量30例，Ⅱ期之后各階段試驗(yàn)數(shù)量已不足5例。

       圖8 全球CAR-T治療臨床研究進(jìn)展階段分布

       數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrails.gov

       六、小結(jié)

       作為新型前沿治療手段，CAR-T治療主要由中美引領(lǐng)發(fā)展，中國的表現(xiàn)尤為突出，臨床試驗(yàn)數(shù)量攀升迅速，已躍居全球第一。CAR-T治療對(duì)醫(yī)療技術(shù)要求高，對(duì)醫(yī)療設(shè)備的規(guī)格要求嚴(yán)苛，目前，CAR-T治療臨床試驗(yàn)主要集中在醫(yī)療資源發(fā)達(dá)的地區(qū)、城市和機(jī)構(gòu)，美國CAR-T治療臨床試驗(yàn)數(shù)量集中度明顯高于中國。

       目前，在血液性腫瘤中，CAR-T療法呈現(xiàn)明顯療效，但在實(shí)體瘤中，由于缺乏特異性的腫瘤抗原，使得該療法的應(yīng)用受到一定的限制。在臨床適應(yīng)癥上，腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病是CAR-T療法的研究重點(diǎn)。在傳統(tǒng)方法療效有限的白血病、HIV領(lǐng)域，CAR-T療法也表現(xiàn)出喜人的效果。

       在臨床研究進(jìn)展上，全球正在進(jìn)行的CAR-T治療臨床試驗(yàn)大多處于臨床早期，隨著前期試驗(yàn)的陸續(xù)完成，有望迎來治療產(chǎn)品的大量上市。當(dāng)前CAR-T療法正處在由實(shí)驗(yàn)室向產(chǎn)業(yè)化進(jìn)軍的階段，有效的加大基礎(chǔ)研發(fā)，夯實(shí)臨床研究，強(qiáng)化國家間合作，鼓勵(lì)人才培養(yǎng)是促進(jìn)行業(yè)發(fā)展的重要保障。