全球腫瘤十大熱門靶向藥物和療法盤點(diǎn)（上）

       腫瘤，迥異的發(fā)病機(jī)制、僅次于心血管的高死亡率，成為了研發(fā)的風(fēng)口、市場的主流。市場容量2017年首破千億，無藥能及；整體年增幅12%，遠(yuǎn)高于平均值的6%，備受矚目。

       而腫瘤市場中熱門靶點(diǎn)（根據(jù)市場銷售、臨床進(jìn)展速度選?。o疑又是其中的佼佼者，在臨床療效、市場表現(xiàn)都表現(xiàn)卓越，受到了患者、專業(yè)人士的青睞?，F(xiàn)在就讓我們盤點(diǎn)下腫瘤市場的十大熱門靶向藥物和療法（PD-1抑制劑、HER2抑制劑、CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、VEGF/VEGFR抑制劑、CAR-T療法、EGFR抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑與ADC抗體偶聯(lián)藥物），了解它們的作用機(jī)制、臨床療效、市場走向……

       由于篇幅有限，包括CD20、CTLA-4、BCMA、LAG-3等靶點(diǎn)就沒有選取進(jìn)來。如有不足，歡迎大家在下方留言指正。

       一、PD-1抑制劑

       良性腫瘤要想發(fā)展成惡性，首先要具備兩個(gè)條件：

       1、 基因突變，解除人體對于生長的控制，可以無限繁殖。

       2、 腫瘤逃逸，擺脫人體免疫系統(tǒng)的殺傷。

       而人體系統(tǒng)具有識(shí)別異己的功能，腫瘤突變產(chǎn)生新的抗原會(huì)被免疫系統(tǒng)這個(gè)警察識(shí)別、殺傷。

       作為更為古老的生物，腫瘤也演化出對應(yīng)的逃逸機(jī)制：

       1、降低腫瘤抗原的表達(dá)，告訴免疫系統(tǒng)其實(shí)我們長得很像，是自己人。

       2、表達(dá)出腫瘤免疫共抑制的蛋白。腫瘤能夠過表達(dá)免疫抑制的蛋白，該蛋白與T細(xì)胞的CTLA-4、PD-1等結(jié)合，相當(dāng)于踩住了免疫系統(tǒng)的剎車閥。

       腫瘤細(xì)胞能夠高表達(dá)PD-L1（主要）和PD-L2蛋白，這兩種蛋白與T細(xì)胞的PD-1蛋白結(jié)合，產(chǎn)生抑制作用。PD-1和PD-L1的競爭性抑制劑成為了研發(fā)的主流方向，分別對應(yīng)了PD-L1單抗和PD-1單抗，兩者統(tǒng)稱為PD-1抑制劑。

       而以PD-1抑制劑為代表的腫瘤療法憑借其毒副作用小、一旦奏效獲益多年等優(yōu)點(diǎn)，一越成為腫瘤治療的中流砥柱，未來趨勢所向。目前，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了六款PD-1抑制劑，包括了2款PD-1單抗和4款PD-L1單抗。

       市場表現(xiàn)來看，2014年上市的O、K因?yàn)楂@批時(shí)間優(yōu)勢，臨床上都斬獲了數(shù)十個(gè)適應(yīng)癥，市場放量迅速，齊領(lǐng)風(fēng)騷，頗具超級(jí)重磅炸 彈意味。

       起初BMS公司的O藥作為PD-1抑制劑的“first in class”，依靠眾多適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，在市場銷售方面處處壓制默沙東公司的K藥。16年O藥在一線NSCLC大規(guī)模臨床III期試驗(yàn)后，K藥后期憑借NSCLC、MSI-H實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)的成功，成功反超O藥，成為了PD-1抑制劑的王者。

       從整體市場來看，肺癌市場無疑是其爭奪的焦點(diǎn)。K藥正是憑借一線NSCLC的全滿冠，正式確立自己的霸主地位；羅氏的T藥、阿斯利康的I藥也因?yàn)镾CLC、NSCLC的獲批，市場迅速放量。而未來市場的戰(zhàn)役也逐漸蔓延到肝癌、結(jié)直腸癌……不過可以肯定的是，PD-1抑制劑已經(jīng)成為了腫瘤市場最熱門、暢銷的靶向藥物。

       二、HER2抑制劑

       乳腺癌是女性第一高發(fā)的腫瘤，市場容量巨大?；颊唧w內(nèi)的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子（HER2）受體往往會(huì)過度表達(dá)，臨床上會(huì)根據(jù)腫瘤組織中基因表達(dá)及蛋白水平將乳腺癌分成四類：

       其中，HER2陽性表達(dá)的乳腺癌患者大概占據(jù)了20%，靶向藥物治療效果良好。HER2抑制劑大致有三塊：單抗、單抗偶聯(lián)藥物、小分子藥物。

       羅氏無疑是乳腺癌當(dāng)之無愧的巨頭公司，HER2抑制劑研發(fā)焦點(diǎn)主要集中在前兩者。最早上市曲妥珠單抗常年占據(jù)藥物TOP10榜單，為羅氏帶來近千億美元的收入。

       為了應(yīng)對曲妥珠單抗專利到期問題，推出的升級(jí)版Perjeta?（帕妥珠單抗）與曲妥珠單抗臨床聯(lián)合用藥，大幅度提高了總體生存期；覆蓋HER2+乳腺癌患者的臨床全程治療，用藥周期顯著延長。此外，羅氏先后推出了HER2抗體偶聯(lián)藥物、皮下注射劑，進(jìn)一步鞏固了自己的領(lǐng)先地位。

       小分子藥物多為HER2、EGFR（HER1）、HER4多靶點(diǎn)激酶抑制劑，近兩年也開始保持了不錯(cuò)的增幅。其中我國恒瑞公司推出的吡咯替尼憑借不錯(cuò)的臨床療效，被業(yè)界譽(yù)為“口服赫賽汀”，未來可期，拿下30億元的峰值。

       三、CDK4/6抑制劑

       女性第一高發(fā)的乳腺癌臨床分類，多為Luminal A型， HR+/HER2-乳腺癌，占比60%，對激素藥物有效。最初，抗雌激素（他莫昔芬）或芳香化酶抑制劑（來曲唑）一直是此類乳腺癌一線用藥的金標(biāo)準(zhǔn)，中位無進(jìn)展生存期為14.5個(gè)月。

       而在后續(xù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，這類乳腺癌與細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子-周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）有關(guān)。在ER＋乳腺癌中，CDK4/6會(huì)過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，進(jìn)而演變成惡性腫瘤。

       第一個(gè)CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來曲唑，能夠顯著延長患者的生存期，中位無進(jìn)展生存期長達(dá)24.8月，有了近十個(gè)月的提升，因此哌柏西利也成為了近十年乳腺癌治療的唯一的突破。

       市場表現(xiàn)來看，2015年上市的哌柏西利短短四年時(shí)間就躋身一線腫瘤行列，拿下了41億美元的成績。臨床療效的顯著優(yōu)勢、更多數(shù)目的乳腺癌患者，業(yè)界也對哌柏西利的未來充滿了期待，哌柏西利有望在未來數(shù)年超過曲妥珠單抗，成為最暢銷的乳腺癌藥物。

       四、BTK抑制劑

       布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在不同類型惡性血液病中廣泛表達(dá)，參與B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡過程。由于BTK小分子抑制劑特異性非常好，在B細(xì)胞類惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類疾病的治療顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢，BTK抑制劑也因此成為了血液瘤市場前景的藥物。真是看重了依魯替尼潛在的市場空間，艾伯維公司耗費(fèi)重金收購了Pharmacyclics，拿下了美國的銷售份額，而美國之外的銷售則由強(qiáng)生公司負(fù)責(zé)。

       在接下來短短四年時(shí)間里，依魯替尼年銷售額接連攀升，已經(jīng)躋身一線超級(jí)重磅炸 彈行列，2018年高達(dá)62.05億美元，保持38.9%的高速增幅。EvaluatePharma公司更是預(yù)測，依魯替尼將繼續(xù)保持高速的增長，2024年銷售額95.5億美元，成為最暢銷的靶向小分子抑制劑。

       此外，強(qiáng)生的依魯替尼更是在2018年國內(nèi)醫(yī)保目錄談判過程，降價(jià)80%成功入駐腫瘤醫(yī)保目錄中，加劇了國內(nèi)BTK抑制劑市場的競爭性。

       五、VEGF/VEGFR抑制劑

       血管生成是腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移的必經(jīng)過程，也是其重要的生物學(xué)標(biāo)志之一。VEGF是血管生成的主要調(diào)節(jié)分子，VEGF表達(dá)增加往往提示預(yù)后不佳。因此VEGF受體拮抗劑往往能夠靶向多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥，對于肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等療效不佳的亞種優(yōu)勢尤為突出。

       抗血管生成抑制劑（VEGF/VEGFR抑制劑）包括生物單抗和小分子藥物。目前，全球批準(zhǔn)上市的抗VEGF/VEGFR的大分子藥物共有五種，包括三種單克隆抗體：貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、雷珠單抗，以及兩種融合蛋白：阿柏西普、康柏西普（分別中國上市，美國正在III期試驗(yàn)）。

       VEGF/VEGFR藥物除了能夠用于非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥，還能通過阻斷VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合，抑制新生血管的形成，用于糖尿病性黃斑水腫、黃斑變性、視網(wǎng)膜血管阻塞等糖尿病微血管并發(fā)癥的治療。

       顯著的臨床療效、腫瘤與糖尿病并發(fā)癥等多個(gè)適應(yīng)癥的獲批，VEGF/VEGFR藥物市場容量巨大，誕生了包括貝伐珠單抗、阿柏西普等超級(jí)重磅炸 彈，兩者常年占據(jù)藥物銷售TOP10榜單。

       由于血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著關(guān)鍵的作用，因此針對于VEGF(R)通路的小分子激酶抑制劑受到了眾多藥企的青睞。由于腫瘤血管生成錯(cuò)綜復(fù)雜，除卻VEGF(R)通路外還包括了PDGFR等途徑，單純的VEGF(R)小分子抑制劑療效上并不占優(yōu)勢。因此小分子藥物多以多靶點(diǎn)激酶抑制劑為主，如瑞戈非尼、侖伐替尼、安羅替尼、呋喹替尼……

       下期我們將著重盤點(diǎn)CAR-T療法、EGFR抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑與ADC抗體偶聯(lián)藥物。

       參考文獻(xiàn)：

       1. Vassiliki A., etc. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway. J. BMJ, 375:1767-1778.

       2. Escrivá-de-Romaní, S., etc. HER2-positive breast cancer: Current and new therapeutic strategies. J. Breast, 39: 80-88.

       3. Filipa Lynce,etc. CDK4/6 inhibitors in breast cancer therapy: Current practice and future opportunities. J. Pharmacology & Therapeutics,191, 65-73.