6月16日，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告稱其控股子公司復(fù)星弘創(chuàng)收到FDA關(guān)于 ORIN1001（以下簡稱“該新藥”）用于治療復(fù)發(fā)性、難治性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌（包括三陰乳腺癌）獲得 Fast Track Development Program（即快速通道審評(píng)）認(rèn)證的函。
ORIN1001獲得快速通道資格，這對(duì)于復(fù)星醫(yī)藥腫瘤藥物開發(fā)是一個(gè)值得慶祝的里程碑事件。ORIN1001為first-in-class，靶向新酶型靶點(diǎn)，雖尚未批露藥物的作用機(jī)制，但是筆者推測該藥物為IRE?1α抑制劑。
本文將重點(diǎn)放在復(fù)星弘創(chuàng)的一篇化合物專利CN107082770B上，主要簡述靶點(diǎn)IRE?1α。
一．ORIN1001開發(fā)取得里程碑進(jìn)展
公告稱，ORIN1001是具有新酶型靶點(diǎn)、新作用機(jī)制和新化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的首創(chuàng)（First-in-Class）小分子藥物，用于治療晚期實(shí)體瘤，其第一個(gè)探索中的適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性、難治性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌，于美國處于臨床 I 期試驗(yàn)中。
截至 2019 年 5 月，針對(duì)該新藥已累計(jì)研發(fā)投入人民幣約 4547萬元（未經(jīng)審計(jì)）。
二．IRE?1α抑制劑：廣泛的醫(yī)療用途
復(fù)星弘創(chuàng)擁有一個(gè)化合物專利，即CN107082770B。
發(fā)明名稱：IRE-1α抑制劑
摘要：本發(fā)明提供了直接抑制體外IRE-1α活性的化合物、前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽。此類化合物和前藥可用于治療與未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答相關(guān)或與調(diào)節(jié)IRE1-依賴性衰解(RIDD)相關(guān)的疾病并且可用作單一藥劑或用于組合治療中。
專利權(quán)利要求中可以看出，IRE-1α抑制劑具有廣泛的醫(yī)療用途，可用于B細(xì)胞自身免疫疾病、實(shí)體瘤、血液癌癥、被膜病毒感染、神經(jīng)病癥和涉及胰島素超量產(chǎn)生或炎癥的病癥。
其中，所述實(shí)體瘤為乳腺腫瘤、骨腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫 瘤、腎上腺腫瘤、膽管腫瘤、膀胱腫瘤、支氣管腫瘤、神經(jīng)組織腫瘤、膽囊腫瘤、胃腫瘤、唾液 腺腫瘤、食道腫瘤、小腸腫瘤、子宮頸腫瘤、結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、肝腫瘤、卵巢腫瘤、胰 腺腫 瘤、垂體腺瘤或分泌腺瘤。
三．IRE-1α：病態(tài)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)關(guān)鍵酶
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細(xì)胞生理功能中發(fā)揮重要作用，涉及蛋白質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及再分布以及蛋白質(zhì)的正確折疊，當(dāng)異常蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)大量積聚會(huì)使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。該過程涉及3個(gè)重要的跨膜蛋白，分別是：
活化轉(zhuǎn)錄因子6 (activating transcription factor 6, ATF6)；
雙鏈RNA 依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PKR-like ER kinase, PERK)；
需肌醇酶1 (inositol requirement 1, IRE1)。
細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激引發(fā)稱為未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答或UPR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。需肌醇酶1(IRE-1α)是一種關(guān)鍵酶，其通過增強(qiáng)分子伴侶活性來減輕蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激，并因而保護(hù)細(xì)胞免遭應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。IRE-1α的抑制劑至少可用于治療B細(xì)胞自身免疫疾病、某些癌癥和一些病毒感染。
目前，尚無IRE-1α抑制劑類藥物獲批上市，IRE-1α屬新靶點(diǎn)，仍處于開發(fā)早期，尚無可供分析的臨床數(shù)據(jù)，IRE-1α抑制劑需持續(xù)關(guān)注。關(guān)于IRE-1α更多信息可以查看專利CN107082770B，同時(shí)筆者推薦以下文獻(xiàn)，僅供意向于該領(lǐng)域的研究者參考。
文獻(xiàn)1：IRE1α Kinase Activation Modes Control Alternate Endoribonuclease Outputs to Determine Divergent Cell Fates
文獻(xiàn)2：IRE1α is an endogenous substrate of endoplasmic-reticulum-associated degradation
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