自閉癥是一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育性疾病，目前中國(guó)自閉癥患者已超1000萬(wàn)，且患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。自閉癥的發(fā)生機(jī)制目前仍不清楚。針對(duì)自閉癥的新藥研發(fā)和高度模擬人類自閉癥癥狀的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型成為自閉癥研究領(lǐng)域的瓶頸。
近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院周暉暉、中山大學(xué)項(xiàng)鵬、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)楊世華及美國(guó)麻省理工學(xué)院Robert Desimone馮國(guó)平教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在國(guó)際頂尖雜志《Nature》上發(fā)表論文，在自閉癥非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的研制上取得新突破。
研究人員借助CRISPR基因編輯系統(tǒng)在獼猴上成功改造了與自閉癥高度相關(guān)的Shank3基因。該基因的缺失或突變會(huì)導(dǎo)致大腦神經(jīng)元發(fā)育不成熟、神經(jīng)連接減少，個(gè)體表現(xiàn)出社交回避、刻板行為等自閉癥癥狀。
自閉癥與基因變異
科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種與自閉癥相關(guān)的遺傳變異，其中許多變異只能帶來很小的風(fēng)險(xiǎn)。在這項(xiàng)研究中，研究人員專注于一個(gè)具有高度關(guān)聯(lián)性的基因——Shank3。
Shank3編碼的蛋白質(zhì)存在于連接腦細(xì)胞的突觸中，Shank3的作用就在于讓腦細(xì)胞互通有無(wú)。馮國(guó)平教授和他的同事之前研究過Shank3基因突變的老鼠，發(fā)現(xiàn)這些老鼠表現(xiàn)出一些與自閉癥相關(guān)的特征，包括回避社交和強(qiáng)迫性重復(fù)行為。
除了與自閉癥有關(guān)，Shank3的突變或缺失還可能導(dǎo)致一種相關(guān)的罕見疾病，其最常見的特征包括智力障礙、言語(yǔ)和睡眠受損以及重復(fù)行為。
馮國(guó)平教授表示：“盡管小鼠研究可以提供大量關(guān)于疾病分子基礎(chǔ)的信息，但用它們來研究神經(jīng)發(fā)育障礙也有缺點(diǎn)。特別是，老鼠缺乏高度發(fā)達(dá)的前額皮質(zhì)，而前額皮質(zhì)是許多靈長(zhǎng)類動(dòng)物獨(dú)特特征的所在地，比如決策、保持注意力集中和解讀社交提示等，而這些往往會(huì)受到大腦紊亂的影響。”
為何選擇獼猴？
麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所所長(zhǎng)Robert Desimone說：“我們迫切需要新的治療方案來治療自閉癥譜系障礙，但是前在小鼠身上開發(fā)的治療方法并不令人滿意。盡管老鼠的研究也很重要,但我們相信,靈長(zhǎng)類動(dòng)物遺傳模型將幫助我們開發(fā)更好的藥物,甚至可以將基因治療應(yīng)用于一些嚴(yán)重的自閉癥。”
值得一提的是，我國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所所長(zhǎng)蒲慕明院士曾經(jīng)也表示，之所以選擇靈長(zhǎng)類（獼猴）作為腦科學(xué)的動(dòng)物模型主要是基于兩點(diǎn)。第一點(diǎn)就是靈長(zhǎng)類的高等認(rèn)知能力是老鼠所不具備的。
另一個(gè)重要原因就是獼猴的生活節(jié)律與人十分相似，如果敲除獼猴節(jié)律的基因，便能發(fā)現(xiàn)它有很多癥狀可以反映到人的節(jié)律異常的癥狀，比如睡眠不正常、有焦慮、有抑郁，甚至有**分裂的一些癥狀。
CRISPR助力找到自閉癥獼猴模型
研究人員將CRISPR組分注射入獼猴的受精卵中，并通過代孕猴成功產(chǎn)生了攜帶shank3突變的獼猴。
經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，突變獼猴表現(xiàn)出與自閉癥患者相似的行為特征，如睡眠紊亂、重復(fù)性刻板行為增加以及社會(huì)交互減少。在社會(huì)性刺激時(shí)，突變猴呈現(xiàn)異常的眼睛運(yùn)動(dòng)模式以及長(zhǎng)潛伏期的瞳孔反應(yīng)，這些表現(xiàn)與自閉癥患者高度一致。
Shank3-突變體獼猴的整體和局部連接失調(diào)
MRI掃描進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)突變猴大腦結(jié)構(gòu)和功能均存在與人類自閉癥譜系障礙相似的模式。結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為灰質(zhì)體積的降低，功能上表現(xiàn)為腦區(qū)間（如后扣帶回與內(nèi)側(cè)前額葉之間）長(zhǎng)程連接減少，局部連接增強(qiáng)。
該項(xiàng)研究證明了新型轉(zhuǎn)基因自閉癥靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的成功建立，為更加深入地理解自閉癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制并開發(fā)更具轉(zhuǎn)化價(jià)值的治療手段提供了更好的研究基礎(chǔ)。
參考資料：
[1] Using gene editing, neuroscientists develop a new model for autism
[2] Atypical behaviour and connectivity in SHANK3-mutant macaques
[3] Nature重磅 | 首次，周暉暉/項(xiàng)鵬/楊世華/馮國(guó)平產(chǎn)生可存活的自閉癥譜系障礙獼猴模型
[4] 《自然》：深圳先進(jìn)院等腦科學(xué)國(guó)際團(tuán)隊(duì)建立新型自閉癥非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型
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