新研究：減肥從細(xì)菌做起

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-06-16

新聞事件

6月15日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表一個賓大與合作機(jī)構(gòu)科學(xué)家的工作，作者發(fā)現(xiàn)白脂肪組織的一個微小RNA家族miR-181的表達(dá)與脂肪細(xì)胞擴(kuò)張、肥胖、胰島素耐受、和脂肪炎癥直接相關(guān)。miR-181的表達(dá)需要胃腸菌的存在，小鼠在高脂肪食物喂養(yǎng)條件下脂肪組織miR-181表達(dá)增加、脂肪量增加、身體肥胖，但無菌環(huán)境或使用抗生素則沒有miR-181表達(dá)。更有趣的是常見的細(xì)胞因子和免疫相關(guān)代謝產(chǎn)物如脂肪酸對miR-181無調(diào)控作用，控制這類miRNA表達(dá)的是胃腸細(xì)菌的代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物既可以上調(diào)也可以下調(diào)miR-181表達(dá)，起抑制功能的主要是簡單吲哚衍生物。體外、體內(nèi)實驗都表明一個簡單代謝產(chǎn)物I3CA可以抑制miR-181表達(dá)、脂肪合成、肥胖、和胰島素耐受。

藥源解析

miRNA與RNAi類似都是生物體調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一個機(jī)制，但miRNA通常是來自宿主本身、所以可能是演化過程中獲得的自身調(diào)控基因表達(dá)機(jī)制。而RNAi多是外源性的，可能是一個適應(yīng)環(huán)境機(jī)制。miR-181家族有3個基因族、6個成熟miRNA，是演化過程中高度保守的miRNA。這類miRNA控制大量與能量代謝、炎癥、和脂肪合成的基因表達(dá)。全身敲除3個基因族動物無法生存，但敲除兩個可以生存（本文簡稱DKO動物）。DKO小鼠吃高脂肪食物（HFD）也不肥胖，更深入研究發(fā)現(xiàn)DKO比野生小鼠不僅能量代謝增加、而且也更多把脂肪作為能量來源（除了碳水化合物外）。野生小鼠在高脂肪食物喂養(yǎng)條件下miR-181表達(dá)在脂肪組織上調(diào)、但其它組織中無變化。局部敲除所有miR-181也發(fā)現(xiàn)只有脂肪組織的miR-181對肥胖有影響，所以miR-181對代謝的影響是組織特異性。

那么誰是miR-181的老板呢？常見的細(xì)胞因子和細(xì)菌代謝產(chǎn)物如脂肪酸、膽酸對miR-181表達(dá)無影響，作者用質(zhì)譜技術(shù)分析了6000多種胃腸菌代謝產(chǎn)物在小鼠增肥過程中的變化。他們發(fā)現(xiàn)隨著miR-181表達(dá)的增加一個簡單吲哚衍生物、吲哚3-羧酸（I3CA）、和合成這個物質(zhì)的酶tnaA的水平都下降，說明這個物質(zhì)可能有抑制miR-181表達(dá)功能。后來體外、體內(nèi)實驗都表明I3CA確實可以抑制miR-181表達(dá)、脂肪合成、肥胖、和胰島素耐受，低吲哚飲食或只有敲除tnaA的胃腸菌都增加小鼠miR-181表達(dá)。不僅在動物，肥胖兒童的I3CA代謝產(chǎn)物水平也比正常兒童低。

人體細(xì)菌數(shù)量與體細(xì)胞數(shù)量基本相同，在漫長的共生過程中早就你中有我、我中有你?，F(xiàn)在幾乎所有疾病發(fā)生都似乎伴隨胃腸菌的變化，當(dāng)然誰是因、誰是果、或是否有因果關(guān)系并非都清楚。去年發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致牙周炎的常見牙齦卟啉單胞菌可以進(jìn)入中樞，分泌蛋白酶水解Tau而誘發(fā)Tau聚合、也誘導(dǎo)粉狀蛋白Abeta的產(chǎn)生，所以可能是阿爾茨海默癥的誘因之一。最近《自然》雜志發(fā)表的一篇文章顯示直腸癌的每個階段胃腸菌的組成和代謝產(chǎn)物都有特定規(guī)律。細(xì)菌可以產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物、很多可以被人體吸收，所以在演化過程中作為人體環(huán)境探測的一個渠道也不奇怪。

I3CA這么簡單的化合物可以通過miR-181調(diào)控大量基因表達(dá)似乎有點(diǎn)不可思議，這令人想起這個前一陣發(fā)現(xiàn)的能激活高難成藥靶點(diǎn)PTEN的西蘭花成分3-吲哚芐醇（I3C）。這兩個化合物不僅都十分簡單而且結(jié)構(gòu)非常接近，I3C可以高強(qiáng)度與WWP1結(jié)合而抑制PTEN的K27泛素化。演化是個神奇的過程，復(fù)雜工作不一定需要復(fù)雜化合物來完成、如同發(fā)射航天飛機(jī)只需要按一下某個特殊按鈕，全看系統(tǒng)是怎么設(shè)計的。從這個角度看天然產(chǎn)物還是比隨機(jī)化合物更優(yōu)質(zhì)的先導(dǎo)物來源，不要因為數(shù)量上低于DEL庫而受到歧視。

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