曾經(jīng)被過高的需求和緊俏的臨床機構(gòu)資源推到價格高點的生物等效性試驗(BE)的價格,開始出現(xiàn)松動。
2019年6月初,一家CRO公司在網(wǎng)上掛出了“臨床試驗外包價格4折”的招商廣告,根據(jù)報價明細,兩周期內(nèi)10例預(yù)試驗費用原價格是112.5萬元,活動價是34.5萬元,價格是原來的接近3折。
“3折有些夸張了,但確實是有所降低。目前,通常兩周期的項目,包含所有費用,每例受試者約3萬。的時候是4~6萬。”國內(nèi)一家仿制藥上市公司負責(zé)研發(fā)的高管透露。
“據(jù)我了解,降價是一個普遍情況。”北京的一家臨床試驗機構(gòu)的主任向本刊記者確認道。
“直接到我這里做吧,我的價格一直是這個水平。”談到這個接近3折的報價,天津的一家CRO公司創(chuàng)始人笑稱。他很早就已經(jīng)開始以該價格打包給一些項目多的企業(yè),但他也表示自家的價格在長江以北基本算是。
有企業(yè)直接在這個過程中受到重挫。南京應(yīng)諾董事長鄭維義向本刊記者講了一個這樣的故事:2016年初由于國家明確了289品種一致性評價時間線,仿制藥企業(yè)的需求劇增,一個做BE的CRO企業(yè)看好這個過程中的紅利,在資本的助力下由原來三臺設(shè)備的規(guī)模擴張到十三臺,但項目數(shù)量并沒有與規(guī)模成正比,而每個項目的單價也在下降。資金無法回收,這個企業(yè)目前正在經(jīng)歷艱難期。
這個故事可以成為產(chǎn)業(yè)變遷很多企業(yè)的一個縮影。政策的開閘瞬間帶來一個金礦,資本助力,玩家涌入,從供小于求到供大于求只需要兩年,隨后,降價競爭者開始出現(xiàn),市場逐漸回歸理性,但有人踩上風(fēng)口,有人黯然而退。
但BE價格近幾年的浮動又非這樣一個簡單的邏輯。政策風(fēng)向以及諸多尚未理順的機制都決定了這不是單純的市場行為。這個過程中發(fā)生了什么?
01
機構(gòu)多了
“機構(gòu)多了,項目少了”是BE費用下降最直觀的原因。
提到BE費用下降不得不提的是曾經(jīng)它的費用漲到多高。2016年2月《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》明確“289品種”應(yīng)在2018年底前完成一致性評價,藥企紛紛上馬布局。
但彼時剛剛經(jīng)過“臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查”之后的中國藥物臨床正在經(jīng)歷一段修整與恢復(fù)期,有資質(zhì)且能開展BE試驗的機構(gòu)本就不足百家,企業(yè)信得過的機構(gòu)也僅有數(shù)十家左右。
項目扎堆,臨床機構(gòu)嚴重不足,導(dǎo)致BE費用水漲船高,從之前的20~30萬元平地而起上漲到平均500萬元。在同寫意的2016年底的一次活動中,廣東一位上市公司副總談到他簽的BE合同高的有八九百萬。“那時候高得有點離譜了,比美國BE費用都高,這是某一個發(fā)展階段不合理的現(xiàn)象。”上述藥企研發(fā)高管對本刊記者說道。
越來越多的聲音呼吁放開BE機構(gòu)認證,改為備案制。變化自2017年2月開始出現(xiàn)苗頭。國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于進一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》(國辦發(fā)〔2017〕13號),以國務(wù)院文件的名義首次明確提出對BE試驗實行備案制管理,允許具備條件的醫(yī)療機構(gòu)、高等院校、科研機構(gòu)和其他社會辦檢驗檢測機構(gòu)等依法開展一致性評價生物等效性試驗,實施辦法另行制定。這相當于給BE機構(gòu)備案制放開一道口子。
2017年8月,原CFDA公告稱一致性評價中的BE試驗可以在現(xiàn)有經(jīng)認定的臨床試驗機構(gòu)進行,也可以在其他具備條件的機構(gòu)進行。BE發(fā)起方可以聘請具備評估能力的第三方按GCP要求對開展BE的機構(gòu)進行評估。
隨后再隨著臨床試驗機構(gòu)備案制的正式文件出臺,新的BE機構(gòu)陸續(xù)登臺亮相。“一家醫(yī)院從下決心建設(shè)I期臨床,到對外宣稱可以承接項目,最快的我見過只花了四個月。” 馭時臨床試驗信息平臺創(chuàng)始人張聲鵬說。而一個一致性評價項目從立項到真正上臨床,可能需要花費一年半到兩年的時間。“臨床機構(gòu)入市的速度快于仿制藥進入臨床的速度,那增加的項目就會快速被機構(gòu)稀釋。”
大藥企雖然不愿意把項目放在新進入的機構(gòu),但一方面企業(yè)迫于壓力選擇范圍并不大,一方面機構(gòu)可以先承接預(yù)試驗,逐步積累經(jīng)驗并取得藥企的信任。同時也有部分有經(jīng)驗的藥企和CRO擁有主導(dǎo)權(quán)。“這個技術(shù)門檻并不高,稍微復(fù)雜一些的方案都是企業(yè)自己設(shè)計,BE機構(gòu)基本就是采采血。”上述藥企研發(fā)高管認為。
但事實上,承接BE試驗的臨床機構(gòu)仍然顯示出了頭部效應(yīng)。對于國內(nèi)I期/BE臨床機構(gòu)的數(shù)量,官方并沒有統(tǒng)計數(shù)字和查詢路徑。馭時臨床試驗信息平臺根據(jù)與臨床機構(gòu)聯(lián)系、查詢公開報道等方式統(tǒng)計,截至2018年12月有289家。
由于慣性,張聲鵬了解新的BE機構(gòu)還在繼續(xù)入市,數(shù)量將會繼續(xù)增加。根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計,截至2018年7月13日藥物臨床試驗登記與信息公示平臺共公示了1347個BE試驗,其中承接項目數(shù)量TOP10臨床機構(gòu)共承接了508項,占到了37.7%,其中承接項目最多者上海市公共衛(wèi)生臨床中心為123個。這也就意味著,其余的大約200家BE機構(gòu)要瓜分剩余的839個項目。
投入資金買設(shè)備、建一期病房,項目卻進不來怎么辦?降價。上海市公共衛(wèi)生臨床中心新藥臨床研究中心主任顧俊告訴本刊記者:“很多新的醫(yī)院沒有做過臨床試驗,那它在費用上就做了很大的讓步。”
張聲鵬的直觀感受則是“從2018年初,價格就一直在往下走”,而2018年初也正是原CFDA正式允許在非GCP認證機構(gòu)做BE之后的四個月,是第一批新進BE機構(gòu)開始承接項目之時。
多數(shù)受訪人士都認為,市場行為正在倒逼BE費用回歸理性,但短期內(nèi)不排除有一些BE機構(gòu)為了承接項目或者完成醫(yī)院考核以低于成本價的方式來競爭,使BE價格出現(xiàn)“超跌”現(xiàn)象。
BE可以是此前不具備相關(guān)能力的醫(yī)院探索臨床試驗管理變革的開始。此前方恩醫(yī)藥董事長張丹在接受本刊采訪時就提到:“醫(yī)院可以先拿BE試驗做個開始,驗證一下,再逐步擴展到其他臨床試驗。”在藥品加成取消、藥劑科成為醫(yī)院成本部門的當下,向臨床研究中心轉(zhuǎn)型、提升學(xué)術(shù)影響力成為醫(yī)院越來越強的動力。
“那這又不完全是一種市場的行為。”張聲鵬說;“低于成本價的項目由誰買單?在一定程度上可以說是公立醫(yī)院由國家財政資金兜底,陪著大家在玩。”
02
“很多老機構(gòu)打電話讓我推薦項目”
2018年12月6號,一個對一致性評價造成更大影響的政策正式顯示出威力——“4+7”帶量采購談判結(jié)果出爐,25個產(chǎn)品中標,平均降幅52%,降幅96%。很多企業(yè)開視重新評估自家的一致性評價品種,砍掉或叫停部分項目。
根據(jù)國泰君安的統(tǒng)計數(shù)據(jù),新的一致性評價項目還在持續(xù)入市,但CDE每月受理一致性評價申請數(shù)已經(jīng)有明顯的回落:2019年1月創(chuàng)下數(shù)量新高,達209個,4月上半旬只有24個。開展BE的節(jié)奏也在放緩,2017年9月以來單月開展BE數(shù)量從35項一直在往上升,達單月78項,但2019年1月~3月單月開展BE數(shù)量僅為29個、13個、14個,基本低于去年一年的水平。
機構(gòu)增多,項目數(shù)量增長卻逐漸放緩,導(dǎo)致顧俊從市場上能明顯感受到BE項目的減少:“今年項目數(shù)量肯定比去年略有下降。很多老的機構(gòu)也給我打電話,讓我推薦一些新的項目給他們。”而據(jù)顧俊與業(yè)內(nèi)人士交流,一些大的分析檢測公司認為今年的業(yè)務(wù)影響不會太大,但明年說不準。
顧俊說:“我了解下來,一些大的醫(yī)藥集團整體立項的數(shù)量方面肯定是下降的,BE已經(jīng)不作為他們的重點,肯定都要朝創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。”
“可能還是4+7對大家這種心理預(yù)期的影響比較大。”張聲鵬說,4+7結(jié)果出來后的這半年是價格變動的一段時間。
數(shù)量上的下降讓包括上海市公共衛(wèi)生臨床中心這樣的老牌臨床機構(gòu)都在降價應(yīng)對。顧俊表示該機構(gòu)有一個小幅度的降價,上述提到的一些機構(gòu)也向顧俊表示愿意降一些價格來接項目。雖然289品種目前尚有超過一半未通過審評,但影響沖擊波正在顯現(xiàn)。“現(xiàn)在BE機構(gòu)已經(jīng)供遠大于求了。”顧俊說。
BE價格還會繼續(xù)降嗎?上述藥企研發(fā)高管判斷至少整不會再漲了。一個可以參考的價格是在BE試驗產(chǎn)業(yè)化運作的印度,診所、體檢中心甚至藥企都有自己的BE病床,機構(gòu)按規(guī)定負責(zé)給藥和采血就可以,復(fù)雜的生物樣品分析由專業(yè)機構(gòu)去做。據(jù)稱每例受試者的價格為2000美元(1.38萬元),結(jié)合中國人工成本,業(yè)內(nèi)人士認為每例2~2.5萬是合理的市場價格。
顧俊則認為,一方面目前BE設(shè)備耗材和醫(yī)務(wù)人員成本還是比較高的,另一方面,目前由于BE核查的整個方法體系還沒有完善,核查側(cè)重點還沒有完全與國際同步,過于注重細節(jié),也會增加很多成本。“價格浮動是短期內(nèi)的一個現(xiàn)象。長期而言,也沒有機構(gòu)愿意低于成本價來做這個事情。”
03
BE資源放開之后
2017年2月,原CFDA公開表態(tài)將逐步放開臨床機構(gòu)準入的時候,《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人曾采訪相關(guān)人士,得到的答復(fù)是“我們非常愿意做BE,但不一定能做好”;“到?jīng)]有經(jīng)驗的機構(gòu)和醫(yī)生那里做,我們心里肯定是一百個不愿意。”前者語出尚未通過GCP認證但已經(jīng)可以承接BE的臨床機構(gòu),后者出自山東一家大型上市藥企臨床研究中心。
兩年后,情況仍然沒有到一個理想的狀態(tài)。張聲鵬表示,“后722時代”監(jiān)管部門本應(yīng)持續(xù)性的向行業(yè)提供一些有價值的監(jiān)管信息和相關(guān)數(shù)據(jù),但目前來看顯然是不夠的。“這兩年如雨后春筍出現(xiàn)的臨床試驗機構(gòu)及各種角色的市場參與主體,他們運行得到底如何?完成的情況怎么樣?整個市場還是一種比較無序的狀態(tài)。大家還是跟著感覺走。”
張聲鵬認為,核查當中發(fā)現(xiàn)有問題或者BE沒有獲批的那些消息,行業(yè)很難從官方獲得直接信息,沒有所謂的“警告信”。
采訪中藥企人士則認為,藥企與現(xiàn)實核查人員之間關(guān)于科學(xué)性和規(guī)范性各自判斷的標準并不統(tǒng)一。2018年12月10日,廣東省藥監(jiān)局發(fā)布藥品批件公告,國藥集團廣東環(huán)球制藥的對乙酰氨基酚片一致性評價補充申請審批結(jié)果為不批準,但原因不明。
放開后的BE機構(gòu)對于醫(yī)院來說究竟處于什么樣的地位?是盈利機構(gòu)還是學(xué)術(shù)研究機構(gòu)?這些BE機構(gòu)被張聲鵬形容為“各懷心思就加入進來了”,他認為基于供求關(guān)系劇變而引起的BE價格大起大落并不可怕,只要藥政管理部門制定好規(guī)則引導(dǎo)市場有序竟爭,讓無形的市場之手發(fā)揮作用,不管是價格暴漲還是超跌,終將回復(fù)到常態(tài)。
上述天津的CRO公司創(chuàng)始人向本刊記者透露,近兩年一些大型CRO公司在廣東、海南、四川等多個省份與醫(yī)院合作建一期病床,但公立醫(yī)院的訴求非常多,與CRO的盈利訴求總是出現(xiàn)各種各樣的錯位。據(jù)他觀察,這些合作的項目并沒有在后期收回成本。臨床機構(gòu)目前仍然在BE鏈條上占據(jù)主導(dǎo)權(quán),機構(gòu)的漲價、降價動作會隨時使CRO陷入被動。在價格和利益分配方面,CRO的話語權(quán)并不強。
鄭維義告訴本刊記者,他在2016年初也曾萌生過做CRO企業(yè)的想法,后來操作時發(fā)現(xiàn)無論是人才薪資還是設(shè)備,費用已經(jīng)瞬間漲了50%。他果斷放棄了這個想法。現(xiàn)在的降價情況如他所料:“凡是一哄而上的,做得晚的一定倒霉。”
中國CRO行業(yè)也面臨著“小、散、亂”的局面,根據(jù)醫(yī)藥魔方2018年的《中國醫(yī)藥CRO產(chǎn)業(yè)圖譜》報告,CRO企業(yè)投融資案例在2015~2017年達到高潮,每年投融資案例超過100個,約60%的企業(yè)僅有過一次融資紀錄。營收規(guī)模超10億元的頭部企業(yè)僅占0.38%,65%的企業(yè)營收規(guī)模在500萬元以下。
天津這家CRO公司并沒有將BE當做主要業(yè)務(wù),而是在MAH業(yè)務(wù)的基礎(chǔ)上把BE當做一個積累經(jīng)驗、打通上下游的渠道。但隨著BE費用降低和CRO向規(guī)?;⒁惑w化服務(wù)發(fā)展,近幾年以BE為主要利潤來源涌現(xiàn)的CRO企業(yè)則即將面臨被洗牌的命運。
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