異域采風(fēng) | 美國調(diào)配制劑及503A條款所屬待包裝原料藥清單最終條例問答

       在一些特殊情況下，批準(zhǔn)的上市藥品并不能滿足某些患者的健康需求，例如，患者對(duì)藥品過敏，需要服用不含過敏原的藥品；或者老年患者或兒童不能吞服片劑，需要服用液體制劑而沒有上市這種藥品。在這些情況下，國內(nèi)根據(jù)藥品管理法及相關(guān)制度，解決辦法有兩個(gè)，一個(gè)是申請(qǐng)醫(yī)院的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，但受制因素較多；還有一種方法是建議申請(qǐng)人通過改劑型、增加規(guī)格、變更處方等方式來"改良"藥品。但這種方法涉及到產(chǎn)品的變更申請(qǐng)，生產(chǎn)廠家考慮到成本與效益比，一般情況下也很難行得通。

       同樣的問題，在美國可以通過調(diào)配制劑來解決，調(diào)配制劑是指注冊(cè)藥師，注冊(cè)醫(yī)師，或者在外包場地（outsourcing facility）中，在注冊(cè)藥師的監(jiān)督下組合、混合或者改變藥品的成分，從而制成的滿足個(gè)體患者需求的藥品。

       在美國依據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品化妝品法案》（FD&C 法案）的相關(guān)規(guī)定，對(duì)調(diào)配藥品的監(jiān)管按照受監(jiān)管主體的不同分為兩類：對(duì)藥房調(diào)配藥品（pharmacy compounding）按照 503A 監(jiān)管，對(duì)外包設(shè)施調(diào)配藥品則按照 503B 監(jiān)管。

       2019年2月19日（84 FR 4696），F(xiàn)DA發(fā)布了一項(xiàng)最終條例，確定了FDA評(píng)估待包裝原料藥的標(biāo)準(zhǔn)，將其列入《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第503A節(jié)（503A待包裝的原料藥清單或清單）可用于調(diào)配制劑的待包裝原料藥清單中，并將6種物質(zhì)列入清單中。最終條例，題為"根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第503A節(jié)可用于調(diào)配藥品的待包裝原料藥清單"，此外還確定了清單中考慮和未包括的四種物質(zhì)。503A待包裝原料藥清單最終條例于2019年3月21日生效。

       《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第503A節(jié)描述了根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》相關(guān)要求對(duì)調(diào)配藥品上市前批準(zhǔn)、cGMP規(guī)范以及標(biāo)簽中適當(dāng)使用指南的要求予以豁免。調(diào)配藥品符合這些豁免條件之一的條件是，在州批準(zhǔn)的藥房或聯(lián)邦機(jī)構(gòu)的許可藥劑師或許可醫(yī)師使用以下待包裝原料藥調(diào)配制劑（1）符合適用的美國藥典（USP）或國家處方集（如果有專著）的標(biāo)準(zhǔn)以及USP關(guān)于復(fù)方藥物的章節(jié)；（2）如果不存在此類專著，則為經(jīng)FDA批準(zhǔn)的藥物成分；或（3）如果此類專著不存在且原料藥不是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的藥物成分，則應(yīng)在FDA通過法規(guī)制定的待包裝原料藥清單中。

       如上所述，503A待包裝原料藥清單最終條例確定了評(píng)估503A待包裝原料藥清單中所含的待包裝原料藥的標(biāo)準(zhǔn)，確定了FDA將列入清單中的六種待包裝原料藥，并確定了其他四種已考慮但未列入503A待包裝原料藥清單的原料藥。

       下面是整理的503A條款所屬待包裝原料藥清單最終條例問答。

       問1、哪些活性成分須符合這一最終條例?

       答：503A條款所屬待包裝原料藥清單最終條例只涉及503A條款所屬待包裝原料藥清單中指定的10種物質(zhì)。最終條例確定了FDA列出的六種原料藥: 亮藍(lán)G，也稱為考馬斯亮藍(lán)G-250;**素(只供局部使用);二苯環(huán)丙烯酮(僅限外用); N-乙酰-D-葡糖胺（NAG）(僅供局部使用);四乙酸二丁酯(僅限外用); 以及麝香草酚碘化物(僅供局部使用)。最終條例還確定了其他四種未列入清單的原料藥:奧西利普坦、吡拉西坦、銀蛋白溫和劑和曲尼司特。

       雖然在最終條例中只具體說明了上述10種物質(zhì)，但最終條例中確定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將適用于503A條款所屬待包裝原料藥清單中考慮的所有原料藥。

       問2：根據(jù)503A條款，經(jīng)最終條例考慮后未列入503A待包裝原料藥清單的物質(zhì)能否用于調(diào)配制劑中？

       答：不能。如上所述，第503A條款提供了調(diào)配藥品對(duì)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法某些要求的豁免，包括上市前批準(zhǔn)，但豁免是僅當(dāng)這些調(diào)配藥品滿足第503A節(jié)所列的條件時(shí)。調(diào)配藥品包括四種未被置于清單中的待包裝原料藥不符合這些條件，因此不符合聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案的豁免條件。

       此外，如聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案工業(yè)指南第503A節(jié)所述的關(guān)于調(diào)配藥品使用待包裝原料藥的臨時(shí)政策中所述，已評(píng)估但未列入503A條款所屬待包裝原料藥清單的物質(zhì)不再符合與待包裝原料藥調(diào)配的臨時(shí)政策。

       問3：如果我是一名藥劑師，并且我收到一份調(diào)配藥品的處方，其中包括最終條例未列入503A條款所屬待包裝原料藥清單的四種待包裝原料藥中的一種，我該怎么辦？

       答：根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第503A節(jié)，使用最終條例中確定的未列入503A待包裝原料藥清單的待包裝原料藥的調(diào)配藥品不符合豁免條件。與503A待包裝原料藥清單最終條例中確定的四種原料藥中的任何一種調(diào)配，或與任何其他最終條例中確定不列入503A待包裝原料藥清單的物質(zhì)調(diào)配，可能會(huì)對(duì)調(diào)配者采取監(jiān)管行動(dòng)。

       問4：調(diào)配者必須何時(shí)以及如何遵守這一最終條例？

       答：503A條款所屬待包裝原料藥清單最終條例于2019年3月21日生效。截至該日，使用未列入清單的四種待包裝原料藥中的任何一種調(diào)配的藥品不符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第503a條規(guī)定的豁免條件。只要調(diào)配的藥品符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第503a節(jié)的其他條件，使用清單上六種待包裝原料藥之一的調(diào)配制劑將符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第503A節(jié)規(guī)定的豁免條件。

       問5：今后，F(xiàn)DA將如何決定是否將待包裝原料藥列入503A條款所屬待包裝原料藥清單？

       答：如最終條例所述，F(xiàn)DA使用四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估指定的待包裝原料藥：原料藥的物理和化學(xué)特性、復(fù)方制劑中原料藥的安全性、有效性證據(jù)以及復(fù)方制劑中原料藥的歷史使用情況。根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第503A節(jié)的要求，F(xiàn)DA正在就503A待包裝原料藥清單咨詢藥品調(diào)配咨詢委員會(huì)（PCAC）和美國藥典，并正在通過通知和評(píng)論規(guī)則制定清單。

       問6：為什么FDA發(fā)現(xiàn)未列入503A待包裝原料藥清單的四種物質(zhì)不適合用于聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第503A節(jié)的調(diào)配制劑？

       答：鑒于2016年12月16日發(fā)布的擬議條例（81 FR 91071）中詳細(xì)描述的原因，標(biāo)題為"根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第503a節(jié)，可用于調(diào)配制劑的待包裝原料藥清單"，并在提交給PCAC的簡報(bào)材料中應(yīng)用了上面問題5中的四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA認(rèn)定這四種物質(zhì)不適用于《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第503A節(jié)的調(diào)配制劑。

       問7：FDA依賴什么信息來確定最終條例中提到的待包裝原料藥？

       答：正如2016年12月16日提議的條例所述，F(xiàn)DA考慮了從公開來源獲得的信息，包括同行評(píng)審的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。其中一些信息在提名中被引用，其余的FDA通過對(duì)醫(yī)療和藥物數(shù)據(jù)庫的單獨(dú)搜索收集。FDA不對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行審查。FDA評(píng)估的信息的性質(zhì)、數(shù)量和質(zhì)量在不同的物質(zhì)之間有很大的差異。在某些情況下，數(shù)據(jù)很少。對(duì)于其他物質(zhì)，文獻(xiàn)中的報(bào)告更為豐富，有時(shí)包含成百上千篇文章。在這些情況下，一般來說，F(xiàn)DA將其審查局限于現(xiàn)有文獻(xiàn)來源的樣本（例如，在廣為人知的同行評(píng)審期刊上發(fā)表的審查文章；meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告）。

       問8：如果我想使用最終條例中確定的不在清單上的四種待包裝原料藥中的一種來調(diào)配給藥途徑或劑型不同于在確定不列入清單時(shí)被指定和考慮的藥途徑或劑型，我該怎么做（例如待包裝原料藥考慮用于調(diào)配注射藥物，但我想用它調(diào)配片劑）？

       答：如果您想使用未列入清單的待包裝原料藥調(diào)配藥品，您可以根據(jù)21 CFR 10.30提交公民請(qǐng)?jiān)笗?。?qǐng)?jiān)笗鴳?yīng)要求FDA考慮修改規(guī)則，將待包裝原料藥包括在內(nèi)。請(qǐng)?jiān)笗鴳?yīng)解釋與先前被提名和評(píng)估列入清單的原料藥相比，您建議如何使用該原料藥的任何差異。

       問9：FDA是否計(jì)劃在503A待包裝原料藥清單中增加其他物質(zhì)？

       答：許多物質(zhì)已被提名納入待包裝原料藥清單中，F(xiàn)DA一直在滾動(dòng)評(píng)估這些物質(zhì)。FDA打算發(fā)布額外的通知和評(píng)論規(guī)則制定，以解決這些物質(zhì)是否應(yīng)列入清單。

       問10：如果需要，普通公眾在哪里可以獲得更多信息？

       答：有關(guān)符合503A待包裝原料藥清單最終條例的問題，請(qǐng)發(fā)送郵件至composition@fda.hhs.gov。

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。