“長生不老”是歷代君王的夢想，而如何延緩衰老帶來的不良影響，維護老年人群的健康，是當代醫(yī)藥工作者試圖攻克的重要課題。近年來的研究表明，一項獲得諾貝爾獎的科學技術(shù)可能成為緩解衰老速度的關(guān)鍵！
罕見的成人早衰癥
而揭示這一諾獎技術(shù)抗衰老潛力的研究，源于對早衰癥患者的研究。這些患者的身體高速衰老，在他們40多歲時，身體會出現(xiàn)80歲老人中才會出現(xiàn)的衰老癥狀。也正是由于他們衰老的速度顯著加快，讓這一疾病成為研究衰老的重要模型。
這種疾病稱為維爾納綜合征（Werner Syndrome）的早衰癥。它是一種隱性遺傳病，患者在名為WRN的基因上出現(xiàn)變異，而這一基因在維持細胞中DNA的復制、折疊和修復方面具有重要的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，WRN蛋白功能的異常會導致基因組的穩(wěn)定性顯著降低。更多基因突變出現(xiàn)，大量基因片段出現(xiàn)缺失和重組。
而加州大學洛杉磯分校（UCLA）的研究人員對18名維爾納綜合征患者血細胞的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者細胞中DNA的甲基化修飾也與對照組有很大差別。甲基化修飾是表觀遺傳學的一個重要指標，它們雖然不影響DNA的序列，但是具有沉默或者增強特定基因活性的能力。根據(jù)DNA的甲基化標記，研究人員可以構(gòu)建預(yù)測細胞衰老狀態(tài)的“表觀遺傳學生物鐘”。而對維爾納綜合征患者的研究表明，他們的“表觀遺傳學生物鐘”與對照組相比，向前撥快了很多。
那么，這些表觀遺傳學修飾上的變化是維爾納綜合征的“因”還是“果”，編輯或者清除這些表觀遺傳學標記能夠逆轉(zhuǎn)衰老過程和與之相關(guān)的疾病么？
獲得諾獎的干細胞技術(shù)，抹去衰老的印記
在2006年和2007年，日本科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）博士的團隊發(fā)表的研究表明，將4個基因引入任何類型的成人細胞中，就可以將它們轉(zhuǎn)化為具有胚胎時期分化能力的干細胞。這些干細胞然后可以再被分化成為其它細胞類型。這一技術(shù)已經(jīng)成為干細胞研究的核心技術(shù)之一。山中伸彌博士也在2012年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的殊榮。他的團隊發(fā)現(xiàn)的4個基因被譽為“山中伸彌因子”，通過這種技術(shù)生成的干細胞被稱為誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）。
而有趣的是，這一技術(shù)同時抹去了成年細胞攜帶的所有表觀遺傳學標記，將它們的表觀遺傳學時鐘重新?lián)芑氐搅顺錾暗呐咛テ冢?/p>
既然使用山中伸彌因子能夠抹去成年細胞攜帶的表觀遺傳學印記，那么它們是否也可以讓早衰癥患者的細胞“返老還童”？
為此，研究人員首先在體外細胞培養(yǎng)模型中檢測了山中伸彌因子的作用。令人欣喜的是，在另一種早衰癥（HGPS）的細胞培養(yǎng)模型中，使用山中伸彌因子對衰老細胞進行重新編程可以讓這些早衰細胞煥發(fā)青春！HGPS患者與維爾納綜合征患者的癥狀類似，不同的是早衰癥狀在兒童時就會出現(xiàn)。對HGPS患者細胞進行重編程能夠重新恢復端粒的長度，基因表達特征和氧化應(yīng)激水平。
然而，當研究人員在HGPS的小鼠模型中，使用山中伸彌因子在體內(nèi)進行細胞重編程時卻遭受了挫折。小鼠雖然能夠短暫地煥發(fā)青春，然而，它們過幾天后就會死去。在小鼠體內(nèi)完全重新編程細胞不但會導致癌癥的出現(xiàn)，還讓細胞原有的功能喪失！
撥回衰老的時鐘
將表觀遺傳學時鐘歸零的方法被證明不可行，那么將時鐘的指針只撥回幾度會發(fā)生什么？
在2016年，美國加州Salk研究所的科學家們想出一個方法。通過短暫使用低劑量的山中伸彌因子，他們對小鼠細胞進行了部分重編程。他們發(fā)現(xiàn)，早衰小鼠模型的衰老速度顯著下降。不但細胞DNA的表觀遺傳學修飾顯著減少，而且這些早衰小鼠更為健康和具有活力，比沒有接受治療的小鼠的壽命延長了30%。當研究人員用同樣的技術(shù)處理正常小鼠時，它們的胰 腺和肌肉組織也重新煥發(fā)青春！這項研究發(fā)表在著名學術(shù)期刊《細胞》上。
使用先進的CRISPR基因編輯技術(shù)，這一團隊也證明，他們能在小鼠模型中添加或者清除表觀遺傳學標記。利用CRISPR的精準定位特性，他們能把激活基因的蛋白質(zhì)帶到特定的基因附近，調(diào)節(jié)它們的活性。在糖尿病、腎病、以及肌營養(yǎng)不良癥的小鼠模型中，他們已經(jīng)能成功逆轉(zhuǎn)疾病癥狀，表明這套系統(tǒng)的確能對表觀遺傳學標記進行“微調(diào)”。如今，他們正準備進軍衰老相關(guān)的疾病癥狀。
科學家們?nèi)匀辉谶M行更深入的研究，理解表觀遺傳學標記與衰老之間的關(guān)系，以及山中伸彌因子逆轉(zhuǎn)與衰老相關(guān)癥狀的機理。從表觀遺傳學的視角來看，人體不同器官的衰老過程有著明顯的共同之處。
撥回或重新編程細胞的表觀遺傳學時鐘正在成為科學研究的熱點！
曾經(jīng)，我們認為無法對從父母那里獲得的基因作出任何改變，曾經(jīng)，我們覺得衰老的步伐不會因為我們的意愿而減慢。然而，最新的科學進展表明，我們可以改變基因?qū)ι眢w的影響，未來，延緩衰老的步伐也將成為可能！
參考資料：
[1] The man who is ageing too fast. Retrieved June 12, 2019, from https://mosaicscience.com/man-who-aging-fast-werner-syndrome-japan-epigenome-epigenetics/
[2] Werner Syndrome. Retrieved June 12, 2019, from http://www.wernersyndrome.org/
[3] WRN gene. Retrieved June 12, 2019, from https://ghr.nlm.nih.gov/gene/WRN
[4] Shinya Yamanaka. Retrieved June 12, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
[5] Ocampo et al, (2016). In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.052
[6] Liao et al, (2017). In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.025
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