Cell新發(fā)現(xiàn)：一種小分子藥物“攻克”化療藥物的耐藥性

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來源：生物探索

2019-06-11

最新研究發(fā)現(xiàn)，一種潛在的小分子藥物JH-RE-06，能與抗癌藥順鉑聯(lián)合治療腫瘤，并預(yù)計這一組合治療不會產(chǎn)生耐藥性的新突變。

關(guān)于腫瘤的治療，目前通常使用的治療方法便是通過化療藥物破壞癌細胞中的DNA來達到抑制作用。然而，癌細胞卻是十分“精明”的，它們依賴 “不完美”的DNA修復(fù)機制來躲過這一記追殺，并且由此產(chǎn)生對化療藥物的耐藥性。這也是導(dǎo)致目前 90%癌癥復(fù)發(fā)及相關(guān)疾病死亡的主要原因。

然而，在最新的《Cell》雜志上刊載了一篇麻省理工學(xué)院和杜克大學(xué)聯(lián)合發(fā)表的關(guān)于腫瘤化療新藥的研究，發(fā)現(xiàn)了一種可以阻斷癌細胞耐藥性產(chǎn)生途徑的最新小分子藥物。這種小分子藥物與抗癌藥順鉑組合使用能夠增強其對癌細胞的殺傷能力，阻止癌細胞耐藥性的新突變。

“不完美”的修復(fù)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生

該研究資深作者、麻省理工學(xué)院美國癌癥協(xié)會生物學(xué)研究教授Graham Walker在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，健康細胞通常在受損之后，可以精確地修復(fù)細胞中DNA的損傷。然而，當細胞變成癌細胞時，它們就不能再依賴這種正常的修復(fù)系統(tǒng)了，相反，它們用TLS（跨損傷DNA合成）來進行修復(fù)。

具體而言就是，正常的細胞可以產(chǎn)生正常的聚合酶來對細胞進行準確修復(fù)，但癌細胞使用特殊的TLS DNA聚合酶來進行修復(fù)細胞時，并不能完全準確修復(fù)成功。

正是這種“不完美“的DNA復(fù)制過程大多數(shù)會導(dǎo)致癌細胞發(fā)生突變，而新的突變讓癌細胞得已對之前的化療藥物產(chǎn)生耐藥性，進而影響對癌細胞的治療效果。

萬里挑一的“新殺傷武器”

在該研究中，研究人員們發(fā)現(xiàn)TSL DNA聚合酶Rev1，是在TSL合成修復(fù)過程中所需的關(guān)鍵酶之一，其主要功能是募集第二種TLS DNA聚合酶。研究人員也一直在尋找破壞這種“募集”活動的方法，希望破壞這一癌細胞的修復(fù)過程。

近10年的研究發(fā)現(xiàn)，干擾跨膜合成或許是破壞這一“募集”的有效方法，因此，研究人員對大約10,000種潛在的藥物化合物進行了篩選，希望能夠?qū)ふ页銎鸬?ldquo;干擾”作用的小分子藥物。

研究人員一直以來對這一尋找不敢抱有太大的期待，因為Rev1與第二個TLS DNA聚合酶中的Rev7的相互作用被認為是“不可遏制的”，并且這一反應(yīng)發(fā)生在Rev1的一個非常淺的囊袋中，只有很少容易被藥物識別和鎖定的特征存在。

然而，令人興奮的是，他們竟然發(fā)現(xiàn)了這樣一種分子JH-RE-06，它能與Rev1的兩個分子結(jié)合，每個末端各一個，并將它們組合在一起形成一個稱為二聚體的復(fù)合物。并且這樣一種二聚體形式的Rev1不能與Rev3 / Rev7 TLS DNA聚合酶結(jié)合，因此阻止了TLS的發(fā)生。

對此發(fā)現(xiàn)，麻省理工學(xué)院博士后Nimrat Chatterjee激動地表示到：“這種新型的跨膜合成抑制劑能夠靶向癌細胞耐藥性的誘變能力，并為解決癌癥復(fù)發(fā)提供了新的治療思路。”

聯(lián)合治療，療效更強大

Chatterjee博士為了進一步驗證JH-RE-06的藥效，對患有人類黑色素腫瘤的小鼠進行試驗，發(fā)現(xiàn)JH-RE-06與抗癌藥順鉑（Cisplatin，CDDP）聯(lián)合治療之后的腫瘤縮小程度遠遠超過順鉑單使治療的腫瘤，同時還發(fā)現(xiàn)組合療法對于降低癌細胞新突變的能力也遠遠超過順鉑單獨治療。

為實現(xiàn)更精準且更有效的癌癥治療，科研人員們正在為這一新藥的研制而加倍努力。當前，Pei Zhou教授及其團隊在杜克大學(xué)實驗室中致力于開發(fā)可用于人類患者測試的該化合物變體。Walker教授和Hemann 教授也在更進一步地研究該藥物的作用機制，以確定該藥物的使用方式。

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