Vertex 4.2億美元加入DMD圈子，DMD研發(fā)管線聊一聊

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作者：知行來源：CPhI制藥在線

2019-06-11

Vertex宣布與CRISPR達成合作及收購Exonics，旨在將基因編輯技術應用到DMD的治療。由此，Vertex正式加入DMD研發(fā)圈，與Sarepta、Pfizer和Solid同臺競爭，除此次合作外，本文還簡述了DMD及其研發(fā)管線，獻給讀者。

2019年6月6日，Vertex宣布與CRISPR達成合作及收購Exonics，旨在將基因編輯技術應用到DMD的治療。由此，Vertex正式加入DMD研發(fā)圈，與Sarepta、Pfizer和Solid同臺競爭，除此次合作外，本文還簡述了DMD及其研發(fā)管線，獻給讀者。

Vertex + CRISPR + Exonics，進擊DMD領域

根據(jù)6月6日的協(xié)議，

1）合作，CRISPR將會收到1.75億美元的預付款，作為回報，Vertex將獲得其用于開發(fā)DMD（杜氏肌營養(yǎng)不良癥）和DM1（強直性肌營養(yǎng)不良1型）基因療法，而應用到的CRISPR/Cas9技術、新型內(nèi)切酶、AAV載體等的全球獨家作用權，且按照DMD和DM1產(chǎn)品的開發(fā)或商業(yè)化程度，CRISPR會累計收到10億美元的款項；

2）收購，Vertex將以2.45億美元的預付款，以及7.55億美元的DMD和DM1產(chǎn)品的里程碑款項收購Exonics全部股份。

這并非Vertex與CRISPR的首次合作，此前他們曾在鐮刀形紅細胞貧血癥和β-地中海貧血的共同開展基于CRISPR的臨床I期試驗。

此次的收購對象，Exonics成立于2017年2月，致力于開發(fā)SingleCut CRISPR基因技術，旨在修復DMD等其他神經(jīng)肌肉疾病的致病基因突變。Exonics還未進行臨床試驗，但在DMD犬模型中，SingleCut CRISPR基因技術將骨骼肌中的抗肌萎縮蛋白恢復至正常水平的92%。

SingleCut CRISPR作用機制

DMD的那些事

杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一種罕見的慢性肌肉萎縮致死性疾病，平均每5000名男嬰就有1人受到影響。據(jù)估計，美國約有1.5萬名男孩患有DMD，全世界估計有30萬名患者。DMD患者在3-5歲出現(xiàn)相關癥狀，7-12歲徹底喪失行走能力，20歲左右會因為心肌、肺肌無力而死亡。

DMD是X染色體上抗肌萎縮蛋白（dystrophin，約260萬個堿基和多達79個外顯子）基因突變引起的，最常見和最嚴重的肌營養(yǎng)不良癥，患者不能正常表達抗肌萎縮蛋白，其是幫助穩(wěn)定和保護肌纖維的關鍵蛋白質(zhì)。如果沒有這種"減震器"，細胞會逐漸退化并且死亡，導致心肌病和呼吸衰竭而過早死亡。

從致病機理上講，DMD的治療可分為直接和間接療法，直接療法包括：Gene- addition（AAV）、Exon skipping（外顯子跳躍）、Genome editing（CRISPR-Cas9）、Stop codon readthrough和干細胞治療；間接療法包括：Anti-inflammatory compounds（皮質(zhì)激素，prednisone，prednisolone，deflazacort）、抗氧化劑、血管舒張劑和肌肉抑制素抑制劑。

DMD的直接病理（黑線）和間接病理（紅線）

DMD研發(fā)管線，基因療法獨領風騷

FDA批準了兩款DMD療法，分別為2016年上市的eteplirsen（exondys 51），針對51號外顯子，可以治療13%的DMD患者，另一款為2017年上市的皮質(zhì)激素Emflaza（deflazacort）。此外，EMA于2014年批準了全球首款DMD終止密碼子療法Ataluren。

DMD研發(fā)管線

在所有致力于開發(fā)DMD療法的公司中，Sarepta最為耀眼，Exondys 51已經(jīng)上市，外顯子53跳躍療法golodirsen已經(jīng)遞交NDA審請，外顯子45跳躍療法casimersen正在開展III期臨床研究，微型抗肌萎縮蛋白基因療法SRP-9001正在開展II期臨床研究等。

Golodirsen將會在2019年8月收到FDA的上市決定，如果順利上市，再加上2019年年中遞交NDA的casimersen，Sarepta的3款外顯子跳躍療法將包攬近1/3的DMD患者。

Wave Life在研藥物Suvodirsen與獲批的Exondys 51類似，作用于51號外顯子，正處于III期臨床中。Nippon Shinyaku處于臨床II期的NS-065與Sarepta的另一款產(chǎn)品golodirsen類似，作用于外顯子53。

Edasalonexent是一款小分子藥物，旨在抑制核因子NF-kB蛋白的表達，其造成了DMD患者肌肉損傷和影響肌肉再生，處于臨床III期試驗。

Solid、Pfizer公司研發(fā)的基因替代療法SGT-001和PF-06939926，將人工合成的微型抗肌萎縮蛋白基因遞送至人體內(nèi)，代替突變的抗肌萎縮蛋白基因發(fā)揮正常的作用，目前分別處于臨床II期和I期研發(fā)中。

Pamrevlumab是FibroGen公司開發(fā)的首創(chuàng)抗體，用于抑制結締組織生長因子（CTGF）的活性，正在進行臨床II期研究，此前曾被FDA授予治療特發(fā)性肺纖維化快速通道資格。Roche/Bristol-Myers Squibb開發(fā)的RG6206針對肌肉生長抑制素，具有異曲同工之妙，目前已進入臨床III期。

DMD產(chǎn)品的研發(fā)如火如荼的進行著，可以看出臨床研究中，基因療法占據(jù)了半壁江山，期待2019年8月又一款基因療法面向DMD患者。

DMD產(chǎn)品