伊農(nóng)·本-尼利亞（Yinon Ben-Neriah）教授是血液癌癥領(lǐng)域的頂尖學(xué)者。你可能沒有聽說過這名以色列科學(xué)家的名字，但一定知道他的貢獻(xiàn)：早年，他協(xié)助克隆了cAbl基因，并闡明了融合蛋白Bcr-Abl的結(jié)構(gòu)。這也是人類最早知道的致癌基因與致癌蛋白之一。與亞歷克斯·列維茨基（Alex Levitzki）教授一道，他們篩選出了首個有效針對Bcr-Abl融合蛋白的小分子抑制劑。在它的基礎(chǔ)之上，誕生了人類抗癌史上的一座豐碑——格列衛(wèi)（Gleevec）。
在接下來的30年時光里，本-尼利亞教授又在血液癌癥領(lǐng)域不斷做出重要發(fā)現(xiàn)。他的團(tuán)隊找到了癌癥信號通路里的許多關(guān)鍵因子，也發(fā)現(xiàn)了炎癥與癌癥之間的分子關(guān)聯(lián)。去年，在藥明康德等合作伙伴的協(xié)助下，本-尼利亞教授團(tuán)隊在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表研究，帶來了一種能夠激活p53蛋白，快速消滅急性骨髓性白血?。ˋML）的潛在新藥。許多媒體報道稱，這一發(fā)現(xiàn)是AML患者們40年來的全新希望！也正是由于在血液癌癥領(lǐng)域的一系列貢獻(xiàn)，本-尼利亞教授在今年6月斬獲有“以色列諾獎”之稱的EMET獎。
基因組衛(wèi)士
上文中提到的p53蛋白素有“基因組衛(wèi)士”之稱。在癌癥相關(guān)生物學(xué)中，它通過調(diào)控細(xì)胞周期、控制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)基因組穩(wěn)定性等一系列功能，能夠抑制腫瘤生長。據(jù)估計，大約一半癌癥中都帶有p53突變，讓其無法正常工作，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。這些數(shù)據(jù)彰顯了維持p53功能的重要性。
近年來，研究人員們還發(fā)現(xiàn)，即便p53蛋白本身沒有發(fā)生突變，癌細(xì)胞也會想方設(shè)法讓它“失活”。比如我們現(xiàn)在知道，一種叫做MDM-2的蛋白質(zhì)，就會讓p53發(fā)生泛素化，最終導(dǎo)致它的降解。根據(jù)公開資料顯示，目前至少有14家公司嘗試抑制MDM-2的活性，重塑p53的正常水平，以求抑制癌癥。但在本-尼利亞教授的《細(xì)胞》論文之前，成功案例寥寥無幾。
有趣的是，這原本并非本-尼利亞教授的主攻方向。先前，他的團(tuán)隊側(cè)重研究Wnt信號通路里的CK1α激酶。與GSK3一道，它們能對β-catenin進(jìn)行磷酸化，并將其送往蛋白酶體降解，從而調(diào)控Wnt信號通路的活性，防止它過度活躍，促進(jìn)癌癥發(fā)生。
但科學(xué)探索中總是充滿可喜的意外發(fā)現(xiàn)。在探索中，研究人員們意識到CK1α還與p53的激活有關(guān)：敲除CK1α之后，細(xì)胞中會出現(xiàn)DNA損傷反應(yīng)，從而激活p53。但細(xì)致的研究人員們指出，雖然出現(xiàn)了DNA損傷反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)的DNA卻檢測不出實際的損傷。也就是說，我們不必傷害到脆弱的DNA，就有望享受p53激活帶來的抑癌效果。事實上，抑制CK1α，也的確和腫瘤抑制有著相關(guān)性。
神奇的分子
在基礎(chǔ)科學(xué)中，多年以來，研究人員們一直通過敲除CK1α來激活p53的活性。但本-尼利亞教授卻心生好奇——如果使用CK1α小分子抑制劑，會產(chǎn)生怎樣的效果？他的團(tuán)隊最初篩選了一些苗頭化合物，但最終效果卻不盡如人意。于是，他與藥明康德的藥物化學(xué)團(tuán)隊結(jié)成合作，通過一系列迭代設(shè)計與測試，優(yōu)化小分子抑制劑的性質(zhì)。
“從苗頭化合物到先導(dǎo)化合物，我們進(jìn)行了20到30輪的優(yōu)化。如今，我們的化合物活性是最初苗頭化合物的1000倍！”本-尼利亞教授說道：“這支化學(xué)設(shè)計團(tuán)隊非常靈活，讓這項合作顯得與眾不同。更重要的是，正是通過這項賦能合作，我們做出了突破性的發(fā)現(xiàn)。”
在評估這些化合物效果的過程中，本-尼利亞教授觀察到了一個完全出乎意料的結(jié)果。理論上講，敲除CK1α，已經(jīng)能把這一蛋白的活性降至。然而在使用小分子抑制CK1α后，居然起到了更好的效果！“我們觀察到p53出現(xiàn)激活/穩(wěn)定的程度，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過敲除CK1α所能達(dá)到的水平。這表明另外一些事情正在發(fā)生。”本-尼利亞教授說道。
后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，這些化合物能夠影響MDM-2的功能，這正是它們發(fā)揮神奇功效的秘訣。“我們知道敲除CK1α會讓p53出現(xiàn)穩(wěn)定，”本-尼利亞教授解釋道：“但僅敲除CK1α的作用相對有限，因為細(xì)胞里依舊存在MDM-2，它會對p53產(chǎn)生抑制。由于這一負(fù)反饋機(jī)制，細(xì)胞內(nèi)只有有限的p53能穩(wěn)定下來。”同時抑制CK1α與MDM-2，起到了組合拳的效果。
“事實上，這些化合物還能抑制與細(xì)胞凋亡有關(guān)的其他重要蛋白，”本-尼利亞教授補(bǔ)充道：“MCL-1就是其中之一，它是造血干細(xì)胞中最重要的抗細(xì)胞凋亡因子。”
基于這些結(jié)果，研究人員們推斷，除了抑制CK1α外，這些化合物還在某一層面有“宏觀調(diào)控”的作用。最終的結(jié)果也證實，它們對CDK7/9有著高度選擇性，而這些激酶控制了MCL-1等蛋白的表達(dá)。考慮到CK1α與CDK7/9屬于不同的蛋白家族，這一發(fā)現(xiàn)堪稱罕見。對于這點，研究人員們自感非常幸運：“我們找到的化合物不僅能增強(qiáng)p53的效果，還能廣泛地靶向許多‘超級增強(qiáng)子’，它們是白血病發(fā)病和免受細(xì)胞凋亡的罪魁禍?zhǔn)住?rdquo;
40年來的希望
研究人員們指出，這些化合物對CK1α與CDK7/9等激酶有著高度活性。為了更好地理解其分子作用機(jī)理，藥明康德Crelux團(tuán)隊協(xié)助提供了來自結(jié)構(gòu)生物學(xué)的洞見。他們發(fā)現(xiàn)，這一系列化合物能結(jié)合CK1α與CDK7/9等激酶的ATP結(jié)合位點，并與其中一些殘基形成氫鍵。“這些激酶的晶體學(xué)并不好做，CK1α尤其是個難點。但這支團(tuán)隊依然堅持并克服了種種問題。”本-尼利亞教授提及Crelux團(tuán)隊的工作時說道。
闡明機(jī)理之后，研究人員們在小鼠的急性骨髓性白血?。ˋML）模型中測試了它們的療效。分析表明，相對正常的骨髓，病變小鼠的骨髓中出現(xiàn)了120個“超級增強(qiáng)子”。而在這些化合物的治療下，90多個“超級增強(qiáng)子”的水平出現(xiàn)了顯著下降！在這些小鼠模型中，治愈率高達(dá)50%。
這一發(fā)現(xiàn)對于白血病的治療有著重要意義。研究人員們指出，超過90%的人類白血病病例中，并沒有出現(xiàn)p53的突變。相反，由于MDM-2等蛋白的過表達(dá)，正常p53的活性也會被抑制。而通過抑制這些“超級增強(qiáng)子”，p53的活性可以被調(diào)節(jié)至，發(fā)揮的抑癌功效。
“與正常細(xì)胞不同，白血病細(xì)胞非常依賴于這些‘超級增強(qiáng)子’的活性，”本-尼利亞教授評論道：“在本研究中，我們既能抑制‘超級增強(qiáng)子’的活性，又能促進(jìn)p53的保護(hù)功能。這正是這些化合物的神奇所在。”
作為侵襲性的癌癥之一，AML領(lǐng)域已經(jīng)有40年未見顛覆性的藥物問世。當(dāng)本-尼利亞教授團(tuán)隊的《細(xì)胞》論文發(fā)表后，他也收到了無數(shù)病人的來信，請求試試這些潛在新藥。他們很多都已經(jīng)試遍了其他方案，卻發(fā)現(xiàn)自己無藥可治。
為了加速這些化合物的研發(fā)進(jìn)程，本-尼利亞教授已將它們許可給了一家名為BioTheryX的生物技術(shù)公司。目前，其領(lǐng)先化合物的1期臨床試驗申請已經(jīng)得到了美國FDA的批準(zhǔn)，即將正式開展。對于AML，乃至其他p53陽性的癌癥，也許我們等來了40年來的首道曙光。
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