β地中海貧血細(xì)胞療法Zynteglo歐洲上市

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來(lái)源：美中藥源

2019-06-05

近日，歐盟有條件批準(zhǔn)了藍(lán)鳥(niǎo)生物技術(shù)的β地中海貧血細(xì)胞療法Zynteglo（通用名：表達(dá)βA-T87Q 基因球蛋白自體CD34+ 細(xì)胞療法，曾用名LentiGlobin BB305）用于12歲以上無(wú)β0/β0基因型、無(wú)異體干細(xì)胞移植供體的輸血依賴型地中海貧血治療。Zynteglo是患者自體干細(xì)胞經(jīng)體外基因處理引入一個(gè)拷貝的βA-T87Q球蛋白基因，這個(gè)審批決定是根據(jù)一二期臨床試驗(yàn)HGB-204、HGB-205和三期試驗(yàn)HGB-207、HGB-212的部分結(jié)果。這些試驗(yàn)雖然人數(shù)較少（總共約30個(gè)患者）、但80%左右患者用藥后不再需要輸血。這是個(gè)有條件批準(zhǔn)，兩個(gè)三期臨床正在進(jìn)行中。

藥源解析

地中海貧血是一種嚴(yán)重遺傳疾病，全球大約有30萬(wàn)患者。患者主要分布在地中海地區(qū)、故得名，但美國(guó)和歐洲也有15000患者。這個(gè)疾病是因?yàn)閎eta球蛋白基因變異造成，現(xiàn)在主要靠干細(xì)胞移植。但只有不到25%的患者能找到匹配骨髓，通常是兄弟姐妹，否則得終生輸血。這一是不方便，另外長(zhǎng)期輸血會(huì)導(dǎo)致鐵蓄積造成主要器官損傷。藍(lán)鳥(niǎo)也在開(kāi)發(fā)另一種叫做鐮刀狀細(xì)胞貧血的基因療法，已有數(shù)據(jù)也不錯(cuò)、預(yù)計(jì)2022年上市。這兩種貧血據(jù)說(shuō)都在對(duì)抗瘧疾感染有一定保護(hù)作用，這在沒(méi)有抗瘧藥的時(shí)代是個(gè)生存優(yōu)勢(shì)、所以該人群得以擴(kuò)大。據(jù)估計(jì)現(xiàn)在全世界鐮刀貧血來(lái)自6000年前的一位非洲祖先，所以是選擇壓力下累積起來(lái)的人群。這些嚴(yán)重疾病在史前還得算生存優(yōu)勢(shì)也從一個(gè)側(cè)面反映現(xiàn)代科學(xué)對(duì)人類生存狀況翻天覆地的改變。

這個(gè)療法因?yàn)槭求w外基因處理所以與剛剛批準(zhǔn)的體內(nèi)SMA基因療法Zolgensma有所不同，技術(shù)上更接近腫瘤治療的CAR-T療法。但與CAR-T不同Zynteglo不是去砍砍殺殺，而是去修復(fù)一個(gè)殘次蛋白。價(jià)格上Zynteglo可能也與CAR-T療法更接近，但可能會(huì)采取Zolgensma的分期付款支付形式。雖然地中海貧血沒(méi)有兒童ALL、SMA那么致命，但Zynteglo據(jù)估計(jì)整個(gè)療法售價(jià)將在100-150萬(wàn)美元、平均每年30萬(wàn)美元左右。

現(xiàn)在大眾常見(jiàn)病新藥發(fā)現(xiàn)的一個(gè)主要瓶頸是靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與確證，因?yàn)橐页鋈梭w這個(gè)復(fù)雜機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)不正常時(shí)哪個(gè)環(huán)節(jié)出了問(wèn)題是個(gè)高難度技術(shù)問(wèn)題。但多數(shù)罕見(jiàn)遺傳疾病由單個(gè)基因變異造成、發(fā)病是因?yàn)槟硞€(gè)具體零件有瑕疵，所以靶點(diǎn)不是這類疾病藥物發(fā)現(xiàn)的瓶頸、技術(shù)難點(diǎn)在于如何修復(fù)這些殘次零件。對(duì)于激活變異傳統(tǒng)藥物可以抑制該蛋白活性，但對(duì)于多數(shù)失活變異則要依靠更高新科技?；虔煼ê蚏NA療法如ASO可以直接或間接引入缺失基因活性，令這些功能缺失型罕見(jiàn)病也可以得到有效控制。基因療法還有一針給藥終生受益的優(yōu)勢(shì)，所以是現(xiàn)在很多大藥廠都已經(jīng)開(kāi)始布局的重要新技術(shù)。雖然已經(jīng)上市的基因療法市場(chǎng)表現(xiàn)欠佳，但是Zolgensma可能會(huì)成為一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)、令基因療法逐漸成為一個(gè)可持續(xù)的商業(yè)模式，Zynteglo也可能成為重磅藥物。

這些顛覆性療法的價(jià)格也與傳統(tǒng)藥物相差很大，每年30萬(wàn)美元已經(jīng)司空見(jiàn)慣。因?yàn)楝F(xiàn)在可及疾病都患者很少，所以這樣高定價(jià)是吸引投資者參與的必要?jiǎng)恿?。但是隨著技術(shù)的發(fā)展基因和RNA療法可及疾病迅速擴(kuò)大，即使從收益角度看合理的定價(jià)也會(huì)令支付系統(tǒng)面臨巨大壓力。這雖然是個(gè)比無(wú)藥可用更好的難題，但畢竟也是一個(gè)難題。共產(chǎn)主義實(shí)現(xiàn)之前社會(huì)資源的分配不僅僅是制藥業(yè)的事情。

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