2007年底，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）啟動(dòng)了一個(gè)野心勃勃的項(xiàng)目——“人類微生物組計(jì)劃”，這是繼人類基因組計(jì)劃之后的又一項(xiàng)規(guī)模更大的DNA測(cè)序計(jì)劃，旨在通過(guò)描繪人體不同器官中微生物元基因組圖譜，來(lái)解構(gòu)宿主-微生物組互作機(jī)制。
該研究分兩階段工作，第一階段HMP1，啟動(dòng)后的第六年為第二階段iHMP（也稱HMP2），目的是了解身體不同部位的微生物組是如何隨著時(shí)間的推移以及各種健康狀況（如妊娠或疾?。┌l(fā)生變化的。
在最新一期的《Nature》雜志上發(fā)表的三項(xiàng)iHMP研究將微生物成分與2型糖尿病、妊娠和炎癥性腸?。↖BD）聯(lián)系起來(lái)。每項(xiàng)研究都包括數(shù)千份血液樣本、活檢組織樣本和微生物樣本的數(shù)據(jù)。
哈佛大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家、IBD研究的高級(jí)作者Curtis Huttenhower說(shuō)，“這三項(xiàng)研究的主要發(fā)現(xiàn)是一切都是相互聯(lián)系的。當(dāng)微生物改變時(shí)，你可以看到人類的改變，反之亦然。”
前驅(qū)糖尿病和感染
當(dāng)斯坦福大學(xué)(Stanford University)遺傳學(xué)家Michael Snyder被診斷出患有2型糖尿病時(shí)，他也因此將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向這一疾病。許多像Snyder這樣的病人在病毒感染后被診斷出患有糖尿病，但是科學(xué)家們不明白感染和胰島素之間的聯(lián)系。Snyder和他的團(tuán)隊(duì)想知道，糖尿病患者或糖尿病前期患者對(duì)感染的反應(yīng)是否與那些胰島素功能正常的患者不同。
于是，他們對(duì)106名參與者進(jìn)行了為期四年的跟蹤調(diào)查(其中83人同意開(kāi)放數(shù)據(jù)訪問(wèn))。一半的志愿者處在糖尿病前期，即血糖水平升高，但還沒(méi)有達(dá)到2型糖尿病的程度。研究者每三個(gè)月采集一次正常狀態(tài)（非急性疾?。┫禄颊叩难?、糞便和鼻腔樣本，并會(huì)根據(jù)非正常狀態(tài)增加采集次數(shù)。與此同時(shí)，研究人員也深度分析了不同時(shí)間點(diǎn)宿主以及微生物組的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組的差異。
在研究期間，32人患上了呼吸道感染。研究人員發(fā)現(xiàn)患有前驅(qū)糖尿病或胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)功能失調(diào)的患者對(duì)呼吸道病毒感染的反應(yīng)受到損害并延遲。他們推測(cè)，這可能導(dǎo)致了低水平炎癥進(jìn)程的延長(zhǎng)并加劇糖尿病。與受體信號(hào)正常的呼吸道感染患者相比，這類患者的鼻腔和腸道微生物組變化顯著。
更重要的是，人與人之間微生物組成的差異大于每個(gè)個(gè)體因自身?xiàng)l件改變而產(chǎn)生的差異。 “這意味著，當(dāng)一個(gè)人健康的時(shí)候，捕捉他的個(gè)人信息是非常重要的，這樣當(dāng)他們生病的時(shí)候，你就能在第一時(shí)間看到苗頭。”Snyder說(shuō)。
炎癥性腸病
Huttenhower和他的同事對(duì)132名IBD患者進(jìn)行了為期一年的跟蹤調(diào)查，每?jī)芍芊治鲆淮位颊叩募S便樣本，并分析了患者每季度的血樣和結(jié)腸鏡活檢。他們?cè)诨颊邩颖局幸舶l(fā)現(xiàn)了IBD與微生物組變化相關(guān)的特殊現(xiàn)象。“疾病發(fā)作的確切方式因人而異。”他說(shuō)。
IBD是一種自身免疫性疾病，但樣本顯示它不僅僅是免疫系統(tǒng)被破壞。 克羅恩病和結(jié)腸炎（兩種類型的IBD）的已知生物標(biāo)志物是血液中的抗體，但這些僅在腸道微生物組中也發(fā)生變化時(shí)存在。
“這表明，免疫系統(tǒng)不僅僅是在克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎期間被破壞，在疾病活動(dòng)期也是如此。當(dāng)腸道中出現(xiàn)微生物和生化變化時(shí)，你還可以看到免疫系統(tǒng)對(duì)全身產(chǎn)生反應(yīng)、產(chǎn)生抗體。”Huttenhower如是說(shuō)。
懷孕和早產(chǎn)
該計(jì)劃的最終研究并沒(méi)有追蹤疾病，而是追蹤了菌群多樣性的變化，因?yàn)樗鼈兣c懷孕有關(guān)——尤其與早產(chǎn)相關(guān)的微生物。
在美國(guó)，非裔婦女比其他族裔的婦女更容易早產(chǎn)。為了更好地了解這一問(wèn)題的人群差異，弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)的微生物學(xué)家和免疫學(xué)家Greg Buck和他的團(tuán)隊(duì)分析了多組參與微生物組研究-懷孕計(jì)劃(MOMS-PI)的1527名婦女的樣本子集。這些孕婦大多是非裔，最終包括45名早產(chǎn)(懷孕少于37周)和90名足月生產(chǎn)孕婦。
Buck說(shuō)，“我們是不是能通過(guò)識(shí)別出微生物或多基因組特征，來(lái)預(yù)測(cè)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，或者了解細(xì)菌(導(dǎo)致早產(chǎn))的機(jī)制?”
研究小組在這些女性懷孕期間的每次預(yù)約檢查中都收集了其陰道微生物組的樣本。和其他研究一樣，研究小組也同樣分析了這些女性身體其它部位的腸道微生物樣本，并且收集嬰兒出生時(shí)的臍帶血和胎盤(pán)組織，以及其他微生物樣本進(jìn)行分析。
該小組最終確定了與早產(chǎn)相關(guān)的某些菌群。Buck說(shuō)，最令人驚訝的是，懷孕早期的信號(hào) 似乎最強(qiáng)，而不是女性接近分娩時(shí)。以前的研究表明，在妊娠早期，陰道微生物組豐度非常高，但在整個(gè)妊娠期間降低，微生物菌群變得以乳酸桿菌屬為主。在目前的研究中，潛在早產(chǎn)的跡象隨著微生物多樣性而消失。
然而，Buck和他的同事們還不敢直接斷言哪些媽媽會(huì)早產(chǎn)。畢竟目前尚不清楚iHMP的大規(guī)模科學(xué)研究與實(shí)際有多大的差距。
馬薩諸塞大學(xué)營(yíng)養(yǎng)微生物學(xué)家David Sela沒(méi)有參與這項(xiàng)研究，他稱贊這項(xiàng)工作“范圍很廣”、“做得很好”，并補(bǔ)充說(shuō)，對(duì)早產(chǎn)相關(guān)微生物的鑒定，有朝一日可能有助于為早期干預(yù)提供信息。
參考資料：
[1] Three Studies Track People’s Microbiomes Through Health and Disease
[2] Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabetes
[3] Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases
[4] The vaginal microbiome and preterm birth
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